抗病毒藥

抗病毒藥

抗病毒藥是一類用於預防和治療病毒感染的藥物。在體外可抑制病毒複製酶,在感染細胞或動物體抑制病毒複製或繁殖,在臨床上治療病毒病有效的藥物。抗病毒藥物多在其複製繁殖的不同階段抑制其繁殖所需的酶,從而阻斷其複製。病毒學和分子生物學對病毒特異酶、病毒複製過程和抗病毒藥物的作用機理已有所闡明,人們不斷發現了一些選擇性強、特異地作用於病毒的抗病毒藥物,已用於治療較重要的病毒性疾病,如流行性感冒、皰疹感染、獲得性免疫缺陷綜合徵、出血熱、B型肝炎等。

藥物分類

核苷類

核苷由鹼基和糖兩部分組成。由五種天然鹼基(A,C,T,U,G)中的一種與核糖或脫氧核糖所形成的各種核糖核苷或脫氧核糖核苷稱天然核苷,若通過化學修飾改變天然鹼基或糖基中的基團後形成的核苷稱為人工合成核苷,則這些人工合成核苷就有可能成為天然核苷的抑制劑,抑制病毒或宿主細胞的DNA或RNA聚合酶活性,阻止DNA或RNA的合成,殺滅病毒。

核苷其類似物類抗病毒藥物依據其結構可以分為非開環類和開環類。

1.非開環核苷類

核苷類抗病毒藥物通常需要在體內轉變成三磷酸酯的形式而發揮作用,這是此類藥物共有的作用機制。

齊多夫定(Zidovudine)為胸苷的類似物,在其脫氧核糖部分的3位上以疊氮基取代,它可以對能引起愛滋病的HⅣ和T細胞白血病的RNA腫瘤病毒有抑制作用,為抗逆轉錄酶病毒藥物。

齊多夫定進入HⅣ感染的細胞內,先由宿主細胞內的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷:酸化,生成5′-三磷酸化齊多夫定而發揮作用。

齊多夫定對光、熱敏感,所以齊多夫定應在15~25℃以下避光保管。

齊多夫定胃腸道吸收較好,口服生物利用度為60%~70%,半衰期約為1 h,在機體組織和腦脊液中較高。齊多夫定進人體內後,經肝臟首過代謝後,快速與葡糖醛酸結合生成5′-氧葡糖醛酸苷代謝物,此代謝物血漿清除半衰期與齊多夫定相似,但沒有抗HⅣ作用。另一個代謝產物為3′-氨基-3′-脫氧胸苷,其血漿中濃度很低,可能與骨髓抑制毒性有關。

齊多夫定主要毒性為骨髓抑制,表現為貧血,因此用藥後的患者有30%~40%出現嚴重貧血和粒細胞減少,需定期進行輸血。

司他夫定(Stavudine)為脫氧胸苷的脫水產物,引入2′,3′-雙鍵,是不飽和的胸苷衍生物。司他夫定對酸穩定,口服吸收良好,血漿半衰期比較短,為1-2h,大量的藥物以原型從尿中排泄。

司他夫定作用機制和齊多夫定相似,進人細胞後,在5′位逐步磷酸化,生成三磷酸酯,從而達到抑制逆轉錄酶活性,使DNA鍵斷裂的作用。司他夫定對HⅣ-1和HⅣ-2有同等抑制作用,對齊多夫定產生耐藥性的HⅣ-病毒株有抑制作用,但骨髓毒性是齊多夫定的1/10以上。司他夫定適用於對齊多夫定、扎西他濱等不能耐受或治療無效的愛滋病及其相關綜合徵。

拉米夫定(Lamivudine)是雙脫氧硫代胞苷化合物,有β-D-(+)及β-L二(-)兩種異構體,兩種異構體都具有較強的抗HⅣ-1的作用。但其β-L-(-)的異構體對胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。

拉米夫定口服吸收良好,生物利用度可達72%~95%,血漿半衰期為2~4h.

拉米夫定對逆轉錄酶的親和力大於人DNA聚合酶的親和力,因而具有選擇性作用。拉米夫定抗病毒作用強而持久,且能提高機體免疫功能,還具有抗B型肝炎病毒作用。臨床上可單用或與齊多夫定合用治療病情惡化的晚期HⅣ感染患者。

拉米夫定的骨髓抑制及周圍神經毒|生比其他幾個核苷衍生物都要小,這可能與其對線粒體DNA聚合酶抑制作用很小有關,但拉米夫定的β-D-(+)異構體的骨髓毒性高出β-L-(-)異構體10倍。

扎西他濱(Zalcitabine)作用機制與齊多夫定相同,在細胞內轉化為有活性的三磷酸代謝物,從而競爭性抑制逆轉錄酶活性,並可能中止病毒DNA的延長。扎西他濱和齊多夫定聯用時,有加合和協同的抗病毒作用,可有效抑制病毒的複製和疾病的發展。

扎西他濱口服可經胃腸迅速吸收,生物利用度為87%~100%,口服後1-2h血藥濃度達峰值。扎西他濱較易通過血腦屏障,75%的藥物以原型經腎排出。血漿半衰期為1.2h.

扎西他濱臨床主要用於不能耐受拉米夫定治療的愛滋病及愛滋病相關綜合徵患者,與拉米夫定合用對HⅣ有相加或協同作用,並可阻止耐藥病毒株的出現及減少毒性反應。

2.開環核苷類

開環核苷類抗病毒藥物有阿昔洛韋(Aciclovir)等。

阿昔洛韋(Aciclovir)是開環的鳥苷類似物,可以看成是在糖環中失去C-2 7和C-3,的嘌呤核菩類似物。阿昔洛韋是第一個上市的開環核苷類抗病毒藥物,系廣譜抗病毒藥物,現已作為抗皰疹病毒的首選藥物。

阿昔洛韋為白色結晶性粉末,微溶於水,5%溶液的pH為11.1位氮上的氫因具有酸性可製成鋼鹽,易溶於水,可供注射用。

阿昔洛韋作用機制獨特,只在感染的細胞中被病毒的胸苷激酶專一性地在相應於C-5,羥基的位置上磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷(在未感染的細胞中不被細胞胸苷激酶磷酸化),而後在細胞酶系中轉化為三磷酸形式,摻人到病毒的DNA中,才能發揮其干擾病毒DNA合成的作用。由於該化合物不含有相當的C-3′羥基,為鏈中止劑,從而使病毒的DNA合成中斷。

阿昔洛韋被廣泛用於治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎及病毒性乙性肝炎。阿昔洛韋使用不當時,可引起急性腎功能衰竭。

鹽酸伐昔洛韋(Valaciclovir Hydrochloride) 是阿昔洛韋與纈氨酸形成的酯類前體藥物,口服居吸收迅速並在體內很快轉化為阿昔洛韋,其抗病毒作用為阿昔洛韋所發揮,抗病毒的機制和過程與阿昔洛韋一樣。

鹽酸伐昔洛韋口服後迅速吸收轉化為阿昔洛韋,血中阿昔洛韋達峰時間為O.88~1.75h,口服生物利用度為67%,是阿昔洛韋的3-5倍。該品進入體內後廣泛分布,可分布至多種組織中,其中胃小腸、腎、肝、淋巴結和皮膚組織中濃度最高,腦組織中的濃度最低。鹽酸伐昔洛韋在體內全部轉化為阿昔洛韋。

該品體內的抗病毒活性優於阿昔洛韋,對單純性皰疹病毒1型和2型的治療指數分別比阿昔洛辛高42.91%和30.13%,對水痘-帶狀皰疹病毒也有很高的療效,對哺乳動物宿主細胞的毒性很低。

更昔洛韋(Ganciclovir)的側鏈比阿昔洛韋多一個羥甲基,可以看成是具有C-3′羥基和C-5′羥基的開環脫氧鳥苷衍生物,對巨細胞病毒的作用比阿昔洛韋強,對耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒仍然有效。

更昔洛韋進入細胞內後迅速被磷酸化形成單磷酸化合物,然後經細胞激酶的作用轉化為三磷酸化合物。在感染巨細胞病毒的細胞內,更昔洛韋磷酸化的過程較正常細胞中更快。更昔洛韋三磷酸化合物可競爭性抑制DNA聚合酶,並摻人病毒及宿主細胞的DNA中,從而抑制DNA的合成。化合物對病毒DNA聚合酶的抑制作用比對宿主細胞的DNA聚合酶強。

更昔洛韋毒性比較大,最常見的是白細胞及血小板減少。臨床上更昔洛韋主要用於預防及治療免疫功能缺陷患者的巨細胞病毒感染,如愛滋病患者、接受化療的腫瘤患者、使用免疫抑制劑的器官移植患者。

噴昔洛韋(Penciclovir)是更昔洛韋的生物電子等排衍生物,是更昔洛韋側鏈上的氧原子被碳原子取代,與阿昔洛韋有相同的抗病毒譜,但生物利用度較低。

在病毒感染的細胞中,噴昔洛韋被脫氧胸苷激酶磷酸化為三磷酸噴昔洛韋。三磷酸化物能抑制痕毒DNA聚合酶,從而影響病毒在細胞內的複製。噴昔洛韋的選擇性可能來自於兩個原因。首先是在正常細胞中,噴昔洛韋磷酸化速度顯著低於病毒感染細胞,所以在病毒感染細胞內,三磷酸化產物含量顯著高於未感染細胞。三磷酸化產物與病毒DNA聚合酶的親和性顯著高於人DNA聚合酶。噴昔洛辛的結構和作用機制與其他核苷酸類似物相似。噴昔洛韋與阿昔洛韋的不同在於,噴昔洛韋的三磷酸活化產物在細胞記憶體在時間更長,所以噴昔洛韋細胞內濃度更高。

噴昔洛韋體外對I型和Ⅱ型單純皰疹病毒有抑制作用,臨床用於口唇或面部單純皰疹、生殖器皰疹。

泛昔洛韋(Famciclovir)是噴昔洛韋6-脫氧衍生物的二乙酸酯,是噴昔洛韋的前體藥物,口服後在腸壁吸收後迅速去乙醯化和氧化為有活性的噴昔洛韋,故替代噴昔洛韋。

泛昔洛韋口服迅速吸收,生物利用度為77%,在體內很快轉變為噴昔洛韋,半衰期約為2h,60%~65%經腎排出。在水痘-帶狀皰疹病毒感染的細胞內有一個較長的半衰期(9-1Oh),單純皰疹病毒I型和Ⅱ型感染的細胞內半衰期分別為10h和20h.

泛昔洛韋臨床用於治療帶狀皰疹和原發性生殖器皰疹。

阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)是阿德福韋的前體,阿德福韋是5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物,阿德福韋酯是阿德福韋的雙新特戊醯氧基甲醇酯。阿德福韋酯在體內水解為阿德福韋後發揮抗病毒作用。

阿德福韋酯口服生物利用度約59%,達峰時間為O.58-4.OOh,消除半衰期為7.84h.阿德福韋酯口服後45%迅速代謝為阿德福韋,多經腎小球濾過和腎小管主動分泌相結合的方式通過腎臟由尿以原型排泄。

阿德福韋酯對嗜肝病毒、逆轉錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用。臨床上用於治療慢性B型肝炎,對晚期愛滋病患者能延長其存活時間,且無致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。阿德福韋酯已獲中國SFDA批准,用於治療慢性B型肝炎,其適應證為肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。本藥尤其適合於需長期用藥或已發生拉米夫定耐藥者。

非核苷類

非核苷類逆轉錄酶抑制劑的作用機制與齊多夫定等核苷類逆轉錄酶抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化,直接與病毒逆轉錄酶催化活性部位的P酯疏水區結合,使酶蛋白構象改變而失活,從而抑制HⅣ-1的複製。非核苷類逆轉錄酶抑制劑不抑制細胞DNA聚合酶,因而毒性小,但同時容易產生耐

藥性。臨床上非核苷類逆轉錄酶抑制劑通常不單獨使用,而是和核苷類藥物一起使用,可產生增效作用。已經上市的主要品種有奈韋拉平、依發韋侖等。

1.奈韋拉平(Nevirapine)

是專一性HⅣ-1逆轉錄酶抑制劑,進入細胞後,不需通過磷酸化來激活。奈韋拉平通過與HⅣ-1的逆轉錄酶直接連線及通過使此酶的催化端破裂來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性,但奈韋拉平僅可抑制HⅣ病毒的逆轉錄酶活性,對其他的逆轉錄酶無作用。

奈韋拉平和核苷類抑制劑合用時有相加作用,對齊多夫定耐藥HⅣ病毒株也有效,但奈韋拉平在使用中最大的問題是快速誘導的抗藥性。體外試驗表明,奈韋拉平一旦和病毒接觸後,很快就誘導抗藥性,抗藥病毒株對奈韋拉平的敏感性是其1/400.臨床試驗也證實,奈韋拉平在用藥1-2周內即失去抗病毒作用。

奈韋拉平只能與核苷類抑制劑聯合使用治療成年晚期HⅣ感染患者。

2.依發韋侖(Efavirenz)

是HⅣ-1的非核苷類逆轉錄酶抑制劑,可非競爭性地抑制HⅣ-1的逆轉錄酶,而對HⅣ-2逆轉錄酶和人細胞DNA的α、β、γ、δ聚合酶沒有抑制作用。依發韋侖具有強效抗病毒活性,對耐藥病毒也有效。

依發韋侖口服吸收較好,達峰時間3-5h,易於透過血腦屏障而達到腦髓液,濃度可達到HⅣ-1大多數野生型和臨床常見株的IC90以上,包括K103N突變株。

臨床上,依發韋侖與其他抗病毒藥聯合套用,用於人免疫缺陷病毒HⅣ-1感染的愛滋病成人、青少年和兒童的抗病毒聯合治療。

蛋白酶抑制劑

人免疫缺陷病毒(HⅣ)蛋白酶抑制劑是治療愛滋病的另一類藥物。有兩種HⅣ蛋白產物是裂解成熟蛋白的前體,裂解過程受HⅣ蛋白酶的催化,所釋放出的蛋白質對病毒的複製起決定性作用,這些蛋白質包括蛋白酶本身及逆轉錄酶、整合酶和結構蛋白。其中蛋白酶系門冬氨酸蛋白酶(AsparticProteinase),其特點之一是能水解斷裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-脯氨酸的肽鍵。而哺乳類動物的蛋白酶難以水解它們。此類藥物有沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋和奈非那韋。

1.沙奎那韋(Saquinavir)

是一多肽衍生物,為高效、高選擇性的HⅣ蛋白酶抑制劑乞沙奎那韋能抑制人免疫缺陷病毒(HⅣ)蛋白酶,從而阻斷了病毒蛋白酶轉錄後的修飾,是此類藥物第一個用於治療HⅣ感染的藥物。

沙奎那韋作用於HⅣ繁殖的後期,該品與HⅣ蛋白酶的激活點結合,使之失去結合和水解斷裂多肽的功能。沙奎那韋抑制HⅣ蛋白酶與其他抗HⅣ病毒藥如疊氮胸苷,抑制HⅣ逆轉錄酶的作用靶酶系不同,無交叉耐藥病毒產生。

沙奎那韋的作用是競爭性和可逆性的,選擇性較高,在高於對HⅣ-1和HⅣ-2產生抑制作用濃度近萬倍的濃度下,對人體胃蛋白酶,組織蛋白酶D、E及人白細胞彈性硬蛋白酶等幾無抑制作用,對二肽酶和脯肽酶無作用。

沙奎那韋口服吸收不完全,生物利用度較低,食物能顯著增加該品AUC,空腹服用該品血中藥物濃度極低,須餐後2h內服用。

臨床上,沙奎那韋與其他藥物合用治療嚴重的HⅣ感染,能增加CD4計數,降低血中HⅣ總量。

2.茚地那韋(Indinavir)

是一種新型特異性蛋白酶抑制劑,通過破壞HⅣ病毒複製順序而抑制病毒複製,抑制率約為99%,對HⅣ-1的選擇性大約是對HⅣ-2的10倍。

茚地那韋是蛋白酶的競爭性抑制劑,它能與蛋白酶的活性部位直接結合,阻礙病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋白的裂解過程,由此產生的不成熟的病毒顆粒不具有感染性,無法啟動新一輪感染。

茚地那韋臨床使用硫酸鹽,口服被快速吸收,達峰時間為0.8h,相對生物利用度約為65%,消除半衰期為1.8h.硫酸茚地那韋經腎臟原型排泄不到20%,由於半衰期短,很快從體內清除。

茚地那韋主要用於成人HⅣ-1.感染,單獨使用適用於治療臨床中不適宜使用核苷類或非核苷類逆轉錄酶抑制劑治療的成年患者。茚地那韋合用齊多夫定治療組患者CD4細胞水平有顯著增長,病毒載量減少,延長進展至愛滋病的患者的存活期,故臨床中茚地那韋與齊多夫定聯合使用治療HⅣ-1型感染患者。該品不得與特非那定、阿司咪唑、三唑侖、咪達唑侖等藥物合用,此外CYP3A4強誘導劑利福平由於可降低該品血藥濃度也不可與該品合用。

3.奈非那韋(Nelfinavir)

為非肽類蛋白酶抑制劑,通過與HⅣ蛋白酶的活性位點可逆性鍵合而起作用。HⅣ蛋白酶是HⅣ複製環節中的關鍵酶,能打亂病毒的成熟過程,繼而釋放出未成熟的不具有傳染性的病毒分子。

奈非那韋與抗病毒核苷類似物合用治療晚期或進展性免疫缺陷患者的HⅣ-1感染。奈非那韋能抑制細胞色素P450,主要經由此途徑代謝的藥物與奈非那韋同時使用會增加副作用的出現;不能同時套用的藥物包括阿司咪唑、特非那定、利福平、咪達唑侖、三唑侖和西沙必利。

其他類型

臨床上使用的其他主要抗病毒藥物還有利巴韋林(Ribavirin)、鹽酸金剛烷胺(Amantadine Hydrochloride)、鹽酸金剛乙胺(Rimantadine Hydrochloride)、膦甲酸鈉和磷酸奧司他韋(Oseltamivir Phos.phate)。

1.利巴韋林(Ribavirin)

為廣譜抗病毒藥,體內和體外的實驗表明對RNA和DNA病毒都有活性,對多種病毒例如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒等有抑制作用。對A型和B型流感病毒引起的流行性感冒、腺病毒肺炎、A型肝炎、皰疹、麻疹等有防治作用。從化學結構看,利巴韋林可視為磷酸腺苷(AMP)和磷酸鳥苷(GMP)生物合成前體氨基咪唑醯氨核苷(AICAR)的類似物。利巴韋林易被細胞內的嘌呤核苷激酶-磷酸化,繼之三磷酸化。所得利巴韋林-磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)脫氫酶,從而抑制了GMP的生物合成。利巴韋林三磷酸酯抑制mRNA的5′端鳥嘌呤化和末端鳥嘌呤殘基的N7甲基化,並且與GTP和ATP競爭抑制RNA聚合酶。

利巴韋林可用於治療麻疹、水痘、腮腺炎等,也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染及靜脈注射治療小兒腮腺病毒肺炎,均取得較好療效。對流行性出血熱能明顯縮短退熱時間,使尿蛋白轉陰,血小板恢復正常。該藥在體內磷酸化,並且能抑制病毒的聚合酶和mRNA,也可以抑制人免疫缺陷病毒(HⅣ)感染者出現愛滋病的前期症狀。

利巴韋林在使用過程中有較強的致畸作用,故禁用於孕婦和預期要懷孕的婦女(該品在體內消除很慢,停藥後4周尚不能完全自體內清除)。大劑量使用時,可致心臟損害。

2.鹽酸金剛烷胺(Amantadine Hydrochloride)

為一種對稱的三環狀胺,它可以抑制病毒顆粒穿人宿主細胞,也可以抑制病毒早期複製和阻斷病毒基因的脫殼及核酸向宿主細胞的侵入。

鹽酸金剛烷胺在低濃度(0.03-1.0mg/ml)時,對A型流感病毒具有特定的抑制作用,作為流感流行期人群的預防用藥,保護率可達50%-79%,對已發病者,如在48h內給藥,能有效地治療由於A型流感病毒引起的呼吸道症狀,24h內用藥,體溫可明顯下降,36h內用藥其餘症狀也顯著減輕。

鹽酸金剛烷胺口服有很好的吸收,能穿透血腦屏障,引起中樞神經系統的毒副反應,如頭痛、失眠、興奮、震顫。但在治療劑量下毒性較低,由於這-特點,該品也用於抗震顫麻痹。鹽酸金剛烷胺並可分泌於唾液、鼻腔分泌物和乳汁中,約90%的藥物以原型排泄,主要從腎小管排泄,至今尚未見鹽酸金剛烷胺代謝物的有關報導。

鹽酸金剛烷胺能有效預防和治療所有A型流感毒株,尤其是亞洲流感病毒A2毒株。

鹽酸金剛烷胺抗病毒譜較窄,除用於亞洲A型流感的預防外,對B型流感病毒、風疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及單純皰疹病毒感染均無效。

3.鹽酸金剛乙胺

是鹽酸金剛烷胺的衍生物。抗A型流感病毒的活性

比鹽酸金剛烷胺強4-10倍,而對中樞神經的副作用也比較低。

鹽酸金剛乙胺口服吸收較快而且完全。在給藥後3~8 h血藥濃度達到峰值,約於5 d後達到穩態。

鹽酸金剛乙胺在肝內廣泛發生代謝,尿中排泄的原型藥物僅占劑量的25%.尿中排出的羥基代謝物約占劑量的18%,糞中排泄量小於劑量的1%.該品平均消除半衰期約25h.

鹽酸金剛乙胺主要對A型流感病毒具有活性。在體外抑制A型流感病毒的增殖,包括自人體分離到的H1N1、H2N2及H3N2亞型。對A型流感黏病毒感染的動物,鹽酸金剛乙胺既有預防作用又有治療作用。

膦甲酸鈉(Foscarnet Sodium)是無機焦磷酸鹽的有機類似物,在體外試驗中可抑制包括巨細胞病毒(CMV)、人皰疹病毒、單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)等皰疹病毒的複製。在不影響細胞DNA聚合酶的濃度下,膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產生選擇性抑制作用,從而表現出抗病毒活性。

膦甲酸鈉不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活(磷酸化),因此在體外對HSVTK缺失突變株和CMVUL97突變株有活性。所以,耐阿昔洛韋的HSV株或耐更昔洛韋的CMV株可能會對膦甲酸鈉敏感。但是,伴有DNA聚合酶改變的耐阿昔洛韋和更昔洛韋突變株可能也耐膦甲酸鈉。在體外試驗中,將膦甲酸鈉和更昔洛韋聯用可見活性增強。

膦甲酸鈉現主要外用於皰疹病毒的皮膚、黏膜感染。該品尚有抑制HⅣ逆轉錄酶的作用,曾試用於並發鼻炎、肺炎、結腸炎或食管炎的愛滋病患者。

4.磷酸奧司他韋(Oseltamivir Phosphate)

是全碳六元環類流感病毒的神經氨酸酶抑制劑,是乙酯型前藥,口服後很容易經腸胃道吸收,口服生物利用度可達80%,口服後經體內酯酶的代謝產生活性物質,從而產生抑制流感病毒的活性。奧司他韋對於禽流感病毒具有一定的療效。

磷酸奧司他韋為口服製劑,主要通過干擾病毒從被感染宿主細胞表面的釋放來減少病毒傳播。臨床上用於預防和治療A型和8型流感病毒導致的流行性感冒,是預防和治療流感最有效的藥物。

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生物致病因子和生物源性疾病

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