弗隆[藥品]

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弗隆(來曲唑片),適應症為對絕經後早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經後早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。治療絕經後、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。

基本信息

警示語

運動員慎用

成份

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化學名稱:4,4'[(1H-1,2,4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙-苄腈
化學結構式:


分子式:CHN
分子量:285.3

性狀

本品為薄膜包衣片,除去包衣以後顯白色。

適應症

對絕經後早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。
對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經後早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。
治療絕經後、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。

規格

2.5mg

用法用量

以本品輔助治療應服用5年或直到病情復發。
對於已經接受他莫昔芬輔助治療5年的患者,應連續服用本品直到病情復發。
本品的推薦劑量為2.5mg,每日一次。服用時可不考慮進食時間(見【藥代動力學】-吸收)。對於晚期乳腺癌,本品的治療應持續到證實腫瘤出現進展時為止。
肝和/或腎功能不全患者的劑量
肝功能和/或腎功能不全(肌酐清除率≥10ml/min)患者無須調整劑量。

不良反應

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本品在所有晚期乳腺癌患者一線治療和二線治療,以及早期患者輔助治療和接受他莫昔芬標準治療後的後續強化輔助治療試驗中都顯示良好的安全性。約75%接受輔助治療(本品和他莫昔芬對照組,中位治療持續時間60個月)、80%接受後續強化輔助治療的患者(本品和安慰劑對照組,中位治療持續時間60個月)和三分之一接受本品治療的晚期轉移以及新輔助治療患者發生不良反應。臨床研究中觀察到的不良反應均為輕度到中度。大多數不良反應是由雌激素缺乏所致。
臨床試驗中最常見的不良反應為熱潮紅,關節痛、噁心和疲勞。很多不良反應是因為雌激素缺乏所致的正常藥理作用(如,熱潮紅、脫髮和陰道出血)。表1列出的不良反應來源於臨床研究和上市後報告。
表1
不良反應按照發生的頻率分類,首先是最常發生的,使用以下習慣表達:很常見:≥1/10;常見:≥1/100,<1/10;不常見:≥1/1000,<1/100;少見:≥1/10,000,<1/1000;罕見:<1/10,000


(1)包括神經質、興奮
(2)包括感覺異常、感覺遲鈍
(3)包括淺表或深部血栓性靜脈炎
(4)包括紅斑、斑丘疹、牛皮癬、水泡疹
(5)包括乏力、不適
(6)僅在轉移/新輔助治療中出現
(7)在輔助治療中,不考慮因果關係,來曲唑和他莫昔芬組發生下列不良反應的頻率分別為:血栓(2.1%vs.3.6%)、心絞痛(1.1%vs1.0%)、心肌梗塞(1.0%vs.0.5%)、心力衰竭(0.8%vs.0.5%)。
(8)在後續強化輔助治療的情況下,中位治療持續時間來曲唑組是60個月,安慰劑組是37個月,下列不良反應被分別報告於來曲唑和安慰劑(不包括換用來曲唑的患者):新發生或加重的心絞痛(1.4%比1.0%);需要手術治療的心絞痛(0.8%比0.6%);心肌梗塞(1.0%比0.7%);血栓栓塞事件(0.9%比0.3%);卒中/一過性缺血(1.5%比0.8%)。

禁忌

對活性藥物和/或任意一種賦形劑過敏的患者。絕經前、妊娠、哺乳期婦女。

注意事項

運動員慎用
對於絕經狀態不明的患者,在治療之前須檢查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平從而確定其絕經狀態。
本品不得與其它含雌激素的藥物同時使用,因為雌激素會抵消本品的藥理作用。
本品可降低血液循環中的雌激素水平,長期使用可能導致骨密度降低。
對於患有骨質疏鬆症或具有骨質疏鬆風險的婦女,在使用本品進行輔助治療之前,應使用骨密度劑量儀對骨密度進行評估,之後須定期檢查。
建議在治療期間檢測總體骨骼健康,如有必要應隨時檢查,從而防止或治療骨質疏鬆症,應密切觀察出現問題的患者。
腎功能不全
沒有在肌酐清除率[10 mL/分的女性中使用過來曲唑,在這些患者中應謹慎權衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。
肝功能不全
嚴重肝功能不全的患者中,其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志願者的2倍,因此應對這些患者嚴密觀察(見藥代動力學)。沒有重複用藥的臨床經驗。
對駕駛和操作機器能力的影響
在套用本品過程中可觀察到用藥相關的疲乏和頭暈,偶見觀察到嗜睡,因此應提醒患者當駕駛車輛或操作機器時應注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

對於有懷孕可能的婦女,包括絕經前期或者絕經不久的婦女,醫師應告知這些患者充分避孕的必要性,直到患者完全達到絕經後狀態。
妊娠大鼠口服套用來曲唑後,可導致治療動物畸胎髮生率的輕度升高。但是目前還難以確定這是否是藥理學特性間接作用(抑制雌激素的生物合成)的結果還是來曲唑本身的直接作用。
臨床前研究僅限於那些已知的藥理作用,人類用藥的安全性資料均來源於動物研究,因此建議妊娠期和哺乳期禁用來曲唑。

兒童用藥

來曲唑不能套用於兒童或青少年。

老年用藥

老年患者無須調整劑量。

藥物相互作用

來曲唑與CYP3A4酶的底物。雖然來曲唑似乎不會對經CYP3A4酶代謝的藥物產生影響,但這些藥物可能會影響CYP3A4酶對來曲唑的生物轉化。
體外研究發現,來曲唑可抑制細胞色素P450同功酶2A6,並輕度抑制2C19 。當套用藥物的活性主要依賴這些同功酶時,同時套用這些治療指數很窄的藥物應非常謹慎。CYP2A6酶在藥物代謝中並不起主要作用。體外實驗發現,當來曲唑的濃度接近血漿穩態濃度的100倍時,它並不對安定(CYP2C19的底物)的代謝產生明顯影響。因此臨床上不太可能產生與CYP2C19相關的相互作用。
與西咪替丁和華法令相互作用的臨床研究表明,這些藥物與來曲唑合用不會產生臨床上顯著的藥物相互作用。
來曲唑和三苯氧胺(20 mg/天)合用後,血漿來曲唑水平平均下降38%。來曲唑對三苯氧胺的血漿濃度沒有影響。
目前還沒有來曲唑與其它抗腫瘤藥物合用的臨床經驗的資料。

藥物過量

曾有來曲唑過量的個案報導。目前尚不知道有特殊治療,治療應為全身性和支持性的。

臨床試驗

弗隆[藥品] 弗隆[藥品]
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以下臨床試驗資料主要來自國外進行的臨床研究。
輔助治療
在超過8000例絕經後受體陽性的早期乳腺癌患者中進行了隨機、雙盲研究,患者隨機分組;他莫昔芬或來曲唑單藥治療5年;他莫昔芬或來曲唑治療2年後,序貫來曲唑或他莫昔芬繼續治療3年。在轉換治療之前對所有患者進行評估。
中位隨訪期26個月時的有效性結果
表2中的數據反映了主要核心分析(PCA)結果,包括來自兩個非換藥組及兩個換藥組截至換藥後30天的數據。該項分析是在中位治療持續時間24個月及中位隨訪26個月時進行的。在所有療效終點指標方面來曲唑組均優於他莫昔芬組,且在無病生存期、至轉移時間、全身無病生存期指標方面的優勢具有統計學意義。
表2在中位隨訪26個月時的無疾病和總生存期(PCAITT人群)


中位隨訪73個月時單藥治療組分析(MAA)的有效性結果
僅包括單藥治療組數據的單藥治療分析,提供了來曲唑單藥和他莫昔芬單藥治療療效比較的長期的臨床最新結果(表3)。中位隨訪73個月及中位治療持續時間60個月時,來曲唑組DFS風險顯著低於他莫昔芬組(MAA ITT人群分析:風險比0.88;95%CI0.78,0.99:P=0.03),證實了2005年PCA結果。在截尾分析人群DFS表現出相似的獲益(風險比0.85;95%CI0.75,0.96)。同樣,更新的分析證實來曲唑具有降低遠處轉移風險的優勢(風險比0.87 0.76,1.00)及延長至遠處轉移時間(風險比0.85;95%CI0.72,1.00)。此外,ITT分析人群中來曲唑組有改善總生存期的傾向。在截尾分析人群中總生存期表現出顯著較大獲益(風險比0.82 0.70,0.96)支持來曲唑。
序貫治療分析
中位隨訪48個月時,進行轉換治療與單藥治療的比較,如他莫昔芬單藥組2年後數據與他莫昔芬換藥來曲唑組比較,DFS風險比0.93 97.5%CI0.68,1.15。來曲唑單藥組2年後數據與他莫昔芬換藥來曲唑組比較,DFS風險比0.93 97.5%CI0.71,1.22。中位隨訪67個月時,序貫治療分析中,隨機化後的所有終點均沒有顯著差異(如,他莫昔芬治療2年後來曲唑治療3年相對於來曲唑單藥治療5年,DFS風險比1.10 99%CI0.86,1.41;來曲唑治療2年後他莫昔芬治療3年相對於來曲唑單藥治療5年,DFS風險比0.96 99%CI0.74,1.24)。沒有證據顯示來曲唑和他莫昔芬序貫使用優於來曲唑單藥治療5年。
中位治療持續時間60個月時的安全性數據
中位治療持續時間60個月,所觀察到的副作用與本品的安全特性一致。報告的多數不良事件(約75%的患者報告1個或多個AE)為1級和2級。以研究期間所有級別不良事件計,觀察到來曲唑組發生率高於他莫昔芬組的:高膽固醇血症(52%比29%),骨折(10.1%比7.1%),心肌梗死(1.0%比0.5%),骨質疏鬆(5.1%比2.7%)及關節痛(25.2%比20.4%);他莫昔芬組高於來曲唑組的:熱潮紅(38%比33%),盜汗(17%比15%),陰道出血(13%比52%),便秘(29%比2.0%),血栓栓塞事件(3.6%比2.1%),子宮內膜增生/癌症(2.9%比0.3%),以及子宮內膜增生症(1.8%比0.3%)。
早期乳腺癌輔助治療
262例激素敏感原發性乳腺癌切除的絕經女性隨機接受來曲唑每日2.5mg 5年或他莫昔芬每日20mg 2年,隨後接受來曲唑每日2.5mg3年。24個月時,腰椎(L2-L4)BMD顯示,來曲唑組中位降低4.1%,他莫昔芬組中位增加0.3%(差異4.4%)。中位差異具有統計學顯著性,支持他莫昔芬(P<0.0001)。目前數據表明,2年時基線BMD正常患者沒有一例出現骨質疏鬆,只有—例基線骨質減少的患者(T評分1.9)在治療期間出現了骨質疏鬆。
全髖BMD結果與腰椎BMD結果類似,但差異無顯著性。2年時,安全性人群及所有分層類別中總BMD觀察到顯著差異,支持他莫昔芬(P<0.0001)。2年期間報告骨折的患者,來曲唑組為20例(15%),他莫昔芬組為22例(17%)。
與基線相比,他莫昔芬組6個月後的中位總膽固醇水平降低16%,其後就診直至24個月可觀察到類似的降低,來曲唑組隨時間中位總膽固醇水平相對穩定,單一診視無顯著升高。各時間點兩組間有統計學顯著差異,支持他莫昔芬(P<0.0001)。
後續強化輔助治療
5100例受體陽性或不詳的原發性乳腺癌,完成他莫昔芬輔助治療之後(4.5-6年)疾病無進展的絕經後患者隨機接受來曲唑或安慰劑。中位隨訪28個月時進行主要分析(25%的患者隨訪至38個月)顯示,與安慰劑比較來曲唑使復發風險顯著降低42%(風險比0.58;P=0.00003)。無論淋巴結狀況如何,均觀察到支持來曲唑的DFS統計學顯著獲益:淋巴結陰性人群,風險比0.48,P=0.002;淋巴結陽性人群,風險比0.61,P=0.002。
獨立數據和安全監測委員會建議,2003年揭盲時安慰劑組無復發女性允許換用來曲唑直至5年。2008年進行的更新最終分析中,完成他莫昔芬輔助治療後中位31個月時,1551名女性(合格換藥患者的60%)由安慰劑換為來曲唑治療。換用來曲唑後的中位治療持續時間為40個月。
中位隨訪62個月的更新最終分析證實,與安慰劑組相比,來曲唑組乳腺癌復發風險顯著降低,儘管揭盲後安慰劑組60%的合格患者換用了來曲唑。來曲唑組中位治療持續時間為60個月,安慰劑組為37個月。
次要終點為總生存,共報告113例死亡,來曲唑組51例[2%],安慰劑組62例[2.4%]),總體上,兩組無顯著性差異。(風險比0.82;P=0.292;CI95%:0.56,1.19)。在風險較高的淋巴結陽性患者中,來曲唑顯著地降低死亡風險約40%(風險比0.61;P=0.035;CI95%:0.38,0.97),對淋巴結陰性患者兩組無顯著性差異(風險比1.36;P=0.385;CI95%:0.68,2.71)。
更新分析中,與安慰劑組相比,儘管安慰劑組60%的患者換用了來曲唑,來曲唑組對側侵襲性乳腺癌的幾率顯著降低。總生存無顯著差異。
轉換用藥日截尾隨訪時間的探索性分析顯示,全因死亡風險來曲唑組顯著低於安慰劑組。
在大於等於65歲和65歲以下患者的安全性和有效性均無顯著性差異。
以下不良反應中,來曲唑組的發生率明顯高於安慰劑組:熱潮紅(49.7%對43.3%),關節疼痛/關節炎(27.7%對22.2%)和肌痛(9.5%對6.7%)。來曲唑組骨質疏鬆的發生率高於安慰劑組(6.9%對5.5%),臨床骨折的發生率稍高於安慰劑組(5.9%對5.5%)。
從骨密度研究(中位隨訪時間18個月)的初步結果可看出:相比於基線,服用來曲唑的患者髖骨密度平均降低3%,而安慰劑組為0.4%(P=0.048)。脊椎骨的骨密度來曲唑組降低4.6%,安慰劑組降低2%,但無顯著性差異。來曲唑組中新診斷的骨質疏鬆症為5.7%,安慰劑組為4.5%(P=0.07)。一些患者用鈣和雙磷酸鹽治療。
脂質更新研究結果顯示(中位隨訪時間62個月),來曲唑與安慰劑組無顯著性差異。兩組心血管缺血性事件的發生率分別為9.8%和7.8%,有統計學顯著性。
在生活質量分析(SF-36)中,來曲唑和安慰劑組在身體健康,疼痛和活動性方面無臨床相關差異。
一線治療
一項來曲唑和他莫昔芬作為一線治療的對照研究在907例局部晚期或轉移性乳腺癌患者中進行,分析顯示來曲唑在以下幾項研究指標上優於他莫昔芬:疾病進展時間作為主要指標,中位疾病進展時間為9.4月個對6.0個月(風險比為0.7,p=0.0001);總的客觀緩解率(CR+PR),30%對20%(比值比1.71,p=0.001);治療失敗時間方面,9.1月對5.7月(P=0.0001)。
無論在激素受體(+)還是在受體情況不明的患者亞群中,來曲唑在客觀緩解率和疾病進展時間方面均優於他莫昔芬。
在既往接受過抗雌激素治療的患者亞群中,來曲唑在緩解率和疾病進展時間方面仍優於他莫昔芬。
在年齡大於70歲的患者中,來曲唑組在疾病進展時間方面顯著優於他莫昔芬治療組為12.2月對5.8月(風險比為0.72,p=0.0001),並且來曲唑治療組獲得客觀緩解率的機會也顯著高於對照組(比值比1.68,p=0.0009)。
在生存期上,來曲唑有明顯優勢(40個月∶30個月)。
二線治療
兩項在絕經後、既往接受過抗雌激素治療的晚期乳腺癌患者中進行的對照研究分別對比了兩種劑量的來曲唑(0.5mg和2.5mg)與醋酸甲地孕酮和安魯米特的療效。
2.5mg的來曲唑與醋酸甲地孕酮相比,在緩解率(24%對16%,p=0.04)和治療失敗時間(p=0.04)方面均顯示了統計學上的顯著性差異。疾病進展時間在2.5mg來曲唑治療組和甲地孕酮組無顯著性差異(p=0.07),總生存率在兩治療組無顯著性差異(p=0.2)。
在第二項研究中,2.5mg來曲唑與安魯米特相比在緩解率方面無顯著性差異(p=0.06)。
2.5mg來曲唑治療組在疾病進展時間(p=0.008)、治療失敗時間(p=0.003)和總生存(p=0.002)等方面均顯著優於安魯米特治療組。

藥理毒理

藥理作用
由於乳腺腫瘤組織的生長依賴於雌激素的存在,因此消除雌激介導的刺激作用是腫瘤獲得緩解的前提。在絕經後女性中,雌激素主要是在芳香化酶的作用下產生的,它可將腎上腺產生的雄激素,主要是雄烯二酮和睪丸酮轉化為雌酮(E1)和雌二醇(E2)。因此可以通過特異性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周圍組織和腫瘤組織本身中的生物合成。
來曲唑是一種選擇性的、非甾體類的芳香化酶抑制劑,它可以競爭性地與細胞色素P450酶的亞單位的血紅素結合,從而抑制芳香化酶,導致雌激素在所有組織中的生物合成減少。
在健康絕經後女性中,單次套用0.1、0.5、2.5 mg的來曲唑,可以分別從基線水平將雌酮和雌二醇的血清濃度降低75-78%和78%。在48-78小時可達到最強效果。
在絕經後晚期乳腺癌患者中,所有接受每日0.1-5 mg劑量的患者,其血漿雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分別從基線水平下降75-95%。當劑量達到0.5 mg或更高時,很多雌酮和硫酸雌酮的值低於檢測限,表明在此劑量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治療的患者中,藥物在治療過程中對雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。
未觀察到對腎上腺皮質激素合成的抑制作用。絕經後患者每日接受0.1-5 mg來曲唑治療後,無論是可的松、醛固酮、11-脫氧可的松、17-羥孕酮和ACTH的血漿濃度,還是血漿腎素活性均無臨床上的相關改變。健康絕經後女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5 mg來曲唑治療6周和12周后,ACTH刺激實驗顯示醛固酮或可的松的合成沒有減少。因此,不必補充糖皮質激素和鹽皮質激素。
健康絕經後女性接受單次0.1、0.5和2.5 mg來曲唑後,血漿中雄激素濃度(雄烯二酮和睪丸酮)未發現變化 ;絕經後患者接受每日0.1-5 mg來曲唑治療後,血漿中雄烯二酮的濃度也未發現變化。這表明,抑制雌激素的生物合成並不會導致雄激素前體的聚集。患者接受來曲唑治療對血漿LH和FSH的水平並無負面影響,通過TSH、T4和T3的攝取實驗證實,它同樣不會對甲狀腺功能產生影響。
毒理研究
對幼年大鼠進行的研究中,來曲唑的藥理作用引起骨骼、神經內分泌和生殖系統改變。
雄性大鼠自最低劑量(0.003mf/Kg/日)骨骼生長和成熟降低,雌性大鼠自最低劑量(0.003mf/Kg/日)骨骼生長和成熟增加。在該劑量下雌性大鼠的骨礦密度(BMD)也降低。在同一項研究中,所有劑量的實驗動物生育力均下降,並伴有腦垂體肥大、睪丸改變,包括輸精管上皮退行性變和雌性大鼠生殖道萎縮。除了雌性大鼠骨骼大小及雄性大鼠睪丸的形態學改變,所有的影響均是(部分)可逆的。
來曲唑致突變作用的體外和體內研究,未顯示其有任何遺傳毒性作用。
在為期104周的大鼠致癌性研究中,在雄性大鼠未觀察到治療相關的腫瘤。在雌性大鼠,所有劑量來曲唑試驗動物的良性和惡性乳腺腫瘤的發生率均下降。

藥代動力學

吸收
來曲唑在胃腸道吸收迅速、完全。平均絕對生物利用度為99.9%,同時進食可輕度降低來曲唑的吸收率,但對其吸收程度(AUC)無影響。因此,來曲唑可在進食前、後或同時服用。
分布
60%的來曲唑與血漿蛋白結合,主要是白蛋白(55%)。來曲唑在紅細胞中的濃度是其血漿濃度的80%。套用[sup]14[/sup]C標記的來曲唑2.5 mg後,血漿中82%的放射活性物質為原形藥物,因此全身的代謝產物很少。來曲唑在組織中分布迅速、廣泛,穩態時的表觀分布容積為1.87±0.47 L/kg。
代謝與消除
來曲唑主要的消除途徑為轉變為無藥理活性的甲醇代謝物(清除率=2.1 L/h),接近95%的總血漿清除率,但與肝臟血流(約為90 L/h)相比這個速度相對較慢。細胞色素P450同功酶3A4和2A6可將來曲唑轉化為這種代謝產物。少量未檢測出的代謝物的生成,以及直接經腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經後志願者接受2周[sup]14[/sup]C標記的來曲唑2.5 mg後,從尿液中回收的放射活性物質為套用劑量的88.2±7.6%,而糞便中的為3.8±0.9%。直到用藥後216小時,從尿液中收集到的放射活性物質至少有75%(84.7±7.8%)為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物,約9%為兩種未測定的代謝物,6%為原形的來曲唑。
血漿的終末半衰期為75-110小時。每日套用來曲唑2.5 mg,在2-6周內可達到穩態水平。穩態水平的血漿濃度比單次套用來曲唑的血漿濃度高近7倍,比根據單次用藥推算出的穩態濃度高1.5-2倍,表明每日套用來曲唑2.5 mg的藥代動力學存在輕度的非線性關係。因為治療中能長期保持穩態水平,因此推斷沒有來曲唑的持續蓄積作用。
特殊臨床情況的藥代動力學
老年患者
年齡對來曲唑的藥代動力學無影響。
腎功能不全
一項涉及不同腎功能水平(24小時肌酐清除率9-116 mL/分)的志願者的研究表明,單次套用來曲唑2.5 mg後,腎功能對其藥代動力學沒有影響。另外,在晚期癌症患者中,腎功能不良(計算的肌酐清除率為20-50 mL/分)對來曲唑的濃度無影響。
肝功能不全
一項涉及不同肝功能水平的研究中,有中度肝功能損害的志願者的平均AUC比肝功能正常者高出37%,但仍在肝功能正常志願者的範圍值之內。一項對比8例肝硬化、嚴重肝功能不全的患者和8例健康志願者單次套用來曲唑後的藥代動力學的研究表明,前一組患者的AUC和T分別升高95%和187%。因此,可以預期在有嚴重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比,來曲唑的濃度將會升高。由於在每日接受5-10 mg來曲唑的患者中沒有發現毒性增加,因此在有嚴重肝功能不良的患者中無須調整劑量。但是,應對這些患者密切觀察。

貯藏

30℃以下貯藏,避免兒童誤取。

包裝

PVC/PE/PVDC鋁塑包裝。
10片/盒或30片/盒。

有效期

60個月

執行標準

進口藥品註冊標準JX20000551

批准文號

進口藥品註冊證號:H20090304

生產企業

北京諾華製藥有限公司

核准日期

2006年10月11日

修訂日期

2008年5月9日 2009年4月7日 2010年4月8日

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