關於Angelman syndrome
1965年由英國的物理治療師Dr. Harry Angelman所發現。他注意到了一些孩子有著僵直且顫抖的步伐，錯亂的語言與過度的笑和抽慉行為，並在八零年代發表了他對這群孩子的報告。
在世界上不同的種族之中，對於AS發生率的報告呈現歧異的結果。在北美，有過半數的AS是高加索種的白人。目前對AS的發生率尚不清楚，但合理的估計約在15,000-30,000之間。
發展上與生理上的表徵
在嬰幼兒初期當發展上的問題尚未明顯時，AS經常無法被辨別出來。父母通常在閱讀到有關AS的文章或遇到類似的孩子才會意識到孩子的可能原因。大約在3至7歲孩子行為漸趨顯著的時候，是最常被鑑別出來的年紀。
發展史與研究室的發現
產前與產程正常、頭圍正常，無出生時的缺陷。 6-12個月出現明顯發展遲緩。 發展遲緩，但能力緩慢的進步 正常的代謝、血液生化檢查結果 MRI與CT所顯示的腦部結構正常（可能會有輕微的萎縮與髓化）
臨床上的表徵
(100%) 重度發展遲緩 語言損害，無語言或極少的語言表達，非語言的語言表達優於語文上的表達能力。 移動與平衡運動困難，有著顫抖的步伐與顫動的四肢。 具有行為的獨特性：不停的笑，明顯的外顯快樂舉止，容易被激動的個性，經常有拍手的動作，過動的行為並有著非常短的注意力持續力。
(> 80%) 遲緩的、不勻襯的頭圍發展，常導致小頭的症狀 癲癇，通常在3歲之前發生 腦波（EEG）異常，有著典型的特徵（large amplitude slow-spike waves）
(20 - 80%) 斜視 褪色的皮膚與眼睛 舌部前伸；吸吮與吞嚥困難 過度反應的腱反射 嬰兒的餵食困難 走路時會有高舉曲縮的手臂 突出的下顎骨 逐漸增加的熱敏感度 寬的嘴巴、寬鬆的牙齒 睡眠障礙 頻繁的吞口水與吐舌頭 對水有高度的興趣 過度的嘴部運動，如嚼的動作 頭的後部平坦。
AS的基因基礎
隨著科技的進步，我們已經找出AS的病因，透過螢光原位雜交檢定（FISH (fluorescence in situ hybridization)），我們可以發現在第15對染色體長臂之中非常細微的部分發生缺陷。約有70%的AS於15對染色體發生缺損。 第十五對染色體的缺損來自於父母其中一方。AS的缺損被懷疑是第十五對染色體來自母親的染色體發生缺損。而若十五對染色體中來自父親的單支染色體發生缺損則形成Prader-Willi syndrome (PWS)。其缺損的部位相近，但外顯的表徵迥然不同。
1997年，發現在第有約5%的AS患者在15對染色體的區段UBE3A發生突變。而UBE3A也被認為是AS的主要原因。UBE3A的遺傳突變無法在顯影下看到缺損的反應，並會在家庭的其他成員見到同樣區段的突變情形。UBE3A是一種蛋白質的酵素，與位於所有細胞的細胞質中。在正常的腦中遺傳自父親的UBE3A幾乎是鈍化的，所以來自母親的UBE3A便成為腦中主要的UBE3A活化功能。而來自母親的UBE3A若發生突變，便會導致AS，父親遺傳的UBE3A則不會對孩子產生影響。另外的成因（約2-3%的AS）為paternal uniparental disomy (UPD)，也就是兒童的第十五對染色體的兩支染色體都遺傳自父親，而無來自母親的染色體。雖然這類的AS並無缺損或圖變的現象，但仍缺少了UBE3A的基因。（只有來自父親的brain-inactivated UBE3A ）
第四個成因叫做「銘印缺損」（imprinting defect）。約有3-5%的AS，其第15對染色體來自父親與母親，且無缺損與突變的情形。一些AS的染色體在銘印中心（Imprinting center,IC）有很細微的缺損。而IC距UBE3A有相當長的距離，但對UBE3A有確定但上不明朗的影響。同樣，IC的缺損有著遺傳性，會在其他家庭成員中看到。 這些研究有助於我們了解AS病童中基因的機轉，這些機轉形成典型的AS病徵，雖然仍有個別的差異性。以下的表格簡單說明這些機轉的影響。
醫療與發展上的問題
抽搐
超過90%的AS孩童都有著抽搐的問題，但可能高估了抽搐的發生率。事實上，低於25%的AS孩童在12個月之前並不會有抽搐的現象。大部分會在3歲之前會初發，但在較大的兒童或青少年時期則沒有例外的情形。抽搐的種類可能為各種形式（如動作突然的抽動、突發短時間的失去意識），而且需要多重的抗抽搐藥物治療。但是抽搐的動作難以與AS特有的顫抖、舞動的四肢動作與注意力缺陷區分。於AS病患EEG的型態通常可以較精確的辨別AS的抽搐行為。
常用以治療抽搐的藥物如valproic acid (e.g.,Depakote), topiramate (Topamax), carbamazepine (Tegretol), clonazepam (Klonopin), ethosuximide (Zarontin), phenytoin (Dilantin), phenobarbital, ACTH等。通常無法藉由單一項藥物控制抽搐的行為。一些無法控制抽搐的行為會以酮生成飲食（ketogenic diet）治療，但效果至今仍無法確定。另外，過度的藥物治療是有危險的，因為AS動作異常與注意力的缺陷容易被誤診為抽搐症狀，EEG的結果即使在抽搐得到控制，EEG仍顯示異常。
步伐與運動異常
在嬰兒時期早期，AS的孩子在軀幹與四肢即有過量運動的現象。另外，在生命最初的六個月之中，會有高張力與顫抖的現象。自主動作經常出現不規律且不斷變化的運動，如輕微的顫動至無法協調的粗部動作，包括拒絕行走、餵食與抓物。粗部動作發展遲緩，通常12個月才會坐，3-4歲以後才開始練習走路。
在幼兒期初期，輕微損傷的孩子在移位能力是幾乎正常的，除了些微的以指尖走路或偶發的跳躍式步伐，通常還伴隨著突然的軀幹前傾。身體突然前傾的傾向會在跑步的時候出現，另外，在快速移位時雙手會上舉。對這些孩子來說，平衡度與協調性並非為主要的問題。影響較嚴重的是非常僵直與機械化般或極端搖晃與顫動的的移位動作。雖然他們可以正常的爬行，但在移動為站姿時，會顯的非常焦慮或僵直。他們的腿保持外括，扁平足且外八。因此，這些特徵伴隨著上舉的手臂、彎曲的手肘與垂下轉動的雙手，便成為AS的主要特徵。而有約10%的AS病童無法行走因為這些顫抖與僵直行為過強影響到了他們的運動發展。這樣的AS病童並不容易被發現，而容易被診斷為非特定性的腦性麻痹。物理治療則提供了相當重要的訓練需要與可預期的良好結果。
過動
過動也可能是AS病童之中最典型的行為，較好的說法是過度動作（hypermotoric）伴隨著極短的注意力廣度。基本上所有的AS都是過動且注意力不易集中的，而且男女皆是如此。AS嬰兒與學步的孩子似乎有著無法停止的活動並不斷的將玩具與手放入口中吸吮咬食。當孩子大一點，便不斷的抓物、丟、與咬食。一致性的行為改變與調節可以協助AS的孩子消除這些行為。
AS的孩子的注意力非常短暫，以致於無法去覺察到臉部與其他的社會訊息。在較輕微的個案中，可以訓練到簡單的手勢語言來溝通，並可以以叫結構化的教學去進行訓練。在AS的青少年則發現過動的行為會隨著年紀便大而減退。大部分的AS病童並未接受過動的藥物治療（如methylphenidate (Ritalin)）。一般而言也不建議使用鎮靜劑等藥物介入這些孩子的過動行為控制。
快樂與過度的笑
天使症候群對於AS的患者為何會過度的笑目前仍原因不明，即使正常人會笑的原因也尚未清楚。不過在CT與MRI的研究之中，並沒有發現到與笑有關的結構異常。雖然抽搐可能與笑有關，如gelastic epilepsy，但仍非AS的病因。AS的笑常藉由表達性的動作傳達（通常是笑容或很像笑容的鬼臉），主要是對生理與心理的刺激的反應。雖然AS笑容的型態迥異，但主要仍為快樂的外觀。
這個AS特殊的行為初發於1-3個月，在嬰兒開始有社會性的微笑之後便開始發展。一剛開始咯咯的笑、然後不停的微笑，最後可以觀察到反射性的笑但語音的表達出現遲緩的症狀。然後，幾種類型的面部表情與行為表達形成AS嬰兒的人格特徵。約有70%的孩子有爆發性的笑聲（burst of laughter），另外，外顯快樂的表情與姿勢則可明顯的觀察。在一些少見的個案中，這些外顯的快樂表現意味著激怒與過動反應，頻率卻較低而代之以尖叫、哭鬧或清喉嚨的聲音作為主要的表達。
語言能力
一些AS的孩童似乎有足夠的語言理解能力來讓他們表達，但即使是功能最好的AS孩子，溝通式的語言表達能力都無法發展出來。Clayton-Smith觀察了47位AS的孩子，結果僅有少數人能進行1-3個字的語言表露。Buntinx 則報告了 39% 的AS可以說到最多4個字，但並未提及這些字能否合適的表達。UPD與細微缺損的AS能有較好的口語與認知技巧，能使用約10-20的字，但構音與發音仍難以矯正。
AS的語言異常有著典型的模式。AS的小嬰兒較少哭且咕咕的聲音發生頻率逐漸的減低。ㄇㄚㄇㄚ約出現在10-18個月，但無法適切的表達也無代表的意義。2到3歲時，語言確定遲緩、哭泣行為與口語表露行為逐漸減少。3歲時，較高功能的AS病童開始使用非口語的語言。通常以手勢表達，指著身體的部分或指著需要的物品，他們通常有著較佳的能力聽從與了解指令。而有著嚴重癲癇或過動的AS則無法建立最簡單的溝通接觸，如眼神的交會等。溝通板與手語的訓練能有效的增加AS的環境互動能力。
心智發展與發展測驗
發展測驗可評估注意力缺陷、過動與低語言與動作的控制。評估結果大致皆為重度功能性損害的範圍之中。注意力有較好表現的孩子可能在中度遲緩的範圍。另外在一些社會互動技巧可接受的孩子之中，，甚至可到達輕度遲緩的水準。另外，在AS的不同類型之中，UPD的AS孩童相較染色體缺損的孩子有較佳的發展。而染色體缺損的範圍越大，整體發展的現象也越弱。
認知表現上，一般測驗對於AS的認知能力都會有低估的現象。主要的部分在語言表達與語言理解的差異。在語言理解方面，AS的孩子明顯優於其他類型的重度遲緩。青少年的AS通常能有不錯的社會適應行為並可對人際的線索進行互動。由於AS對人是有興趣的，因此他們往往能建立一個正向的友誼關係與不錯的社會互動情境。他們可以參與團體活動、家庭雜務並具有生活的自理能力。而且漢正常人一樣，他們能夠享受一些看電影、運動等休閒活動。
AS的認知能力範圍有個別差異。一些在注意力缺失較為嚴重的孩子似乎在抽搐行為與顫抖的動作方面的控制效果也較差。然而，大部分的AS病童並非嚴重到無法控制，只要有安全的家庭環境與一致性強的行為管理，AS的病童通常能有明顯的進步。
色素褪化(Hypopigmentation)
天使症候群當AS的成因是由於大範圍的缺損所導致時，便會出現hypopigmentation 的現象。原因是色素基因（P gene）在這段缺損的範圍之中。這個色素基因會製造一種蛋白質（P蛋白），且為人體必須的黑色素合成的決定性角色。黑色素（Melanin）是我們皮膚細胞的必要分子。因此在一些AS的孩童便會產生皮膚的病變「白化症」（albinism）。 在UPD或細微缺損的個案就沒有類似的褪色現象。色素褪化的AS孩子對陽光非常敏感，所以需要光線的隔離措施。並非所有的AS都有P gene的缺損，但可能在皮膚的顏色都比父母淡。
斜視與眼球白化症
約有30-60%的AS孩子有斜視的問題，這樣的問題在眼色素褪色的AS病童中又更為明顯。因為色素在眼球與視神經發展占相當重要的因素，色素髮展異常往往導致明顯的視覺問題出現。
對於斜視AS病童的孩子的處理如同一般斜視的孩子：需要看眼科醫師、對視覺缺損進行矯正甚至是手術的介入。過動的AS在配戴眼鏡可能會有強烈的抗拒反應。
中樞神經系統
AS的腦部在結構上是正常的，雖然偶爾會有異常的結構報告出現。最常在MRI與CT上看到的是輕微的皮質萎縮或輕微的髓化反應。
睡眠異常
AS的睡眠周期有混亂的特性，經由行為治療會有不錯的效果。若AS病童的睡眠周期嚴重影響到家庭周期的話，鎮靜劑的使用會有所幫助。然而，大部分AS的孩子並未接受睡眠藥物的控制，而且也不需要長時間的使用。
餵食問題與口部運動問題
AS孩童在嬰兒時期常有著吸吮與餵食的問題，舌頭的運動無法協調並且有著口部運動的協調問題。他們吸吮母乳時無法固定嘴部，所以使用奶瓶餵食會比較容易。餵食的問題通常是物理治療師所遇到的第一個問題，通常伴隨著體重過低或“failure to thrive”的診斷。 AS的孩子幾乎什麼東西都會放到他們的嘴巴之中，在嬰兒早期，通常會吸吮手指（有的會吸吮腳指）。然後，會使用嘴部去探索環境，舔或者嚼時有興趣的物體。他們舌頭的形狀與體積正常，但是有約30-50%的AS會持續的將舌部推出嘴外。一些AS則是笑的時候才會將舌頭推出來。舌部外露會隨著口部運動的好轉而改善，但經常這樣的問題會持續至青少年時期。流口水也是常見的問題，通常需要圍兜兜的協助。
身體發展
新生兒的體型正常，但到12個月的時候有一些AS在頭蓋骨的發展會減緩，出現小頭症的現象（低於2.5個百分位數）。三歲之前，大部分AS病童的頭圍低於25的百分位數，同常伴隨著頭後側扁平的現象。平均身高也低於正常人的平均身高，但還在正常範圍之中。平均身高從四呎九吋至五呎十吋。家族的平均身高會影響AS病童的身高表現。在嬰兒時期，由於餵食困難的原因，通常AS嬰兒的體重較低。在目前對AS的探討中，幾乎沒有過重或肥胖的AS病童報告產生。
教育
嚴重發展遲緩的AS需要全程全方面的早期療育介入。粗動作部分需要物理治療的協助。細部動作與口部動作則需透過直能治療師的幫忙。一些特殊的椅子或固定用具在面對低張力或抖動程度高的孩子是需要的。語言治療也是必須接受的療育，主要方向則是在促進非口語的溝通。協助的工具如溝通板與圖片適用於早期的介入。 極度活動與過度運動的AS病童需要特教老師的介入，有時會需要“抓牢”他們的過度運動行為。教室的設計以結構化的情境要較為理想。不斷且一致的行為矯正能訓練他們的生活自理能力（如如廁與飲食、穿衣等）。
青少年初期
天使症候群AS的青春期會延緩1-3年，但第二性徵的成熟時間則呈現正常的發展。這段時間之中，他們的重量會明顯增加但罕有過共的情況出現。AS的青少年會出現不明原因的心智功能退化，但身體的健康則無影響。在一些AS的個案之中，抽搐的藥物可暫時於此時期暫停。而對於一些較嚴重運動失調的AS來說，若此時仍未能促發步行的能力，他們將永遠無法行走。對於這些無法移動的孩子，可能會出現脊椎側彎的問題。他們的生命長度也並不短，目前已知有58歲的女性AS並且有許多AS以進入而立之年。
AS的實驗室分析
當孩子被懷疑為AS時，高精密度的染色體分析便開始進行，便開始由發展遲緩、小頭症、癲癇抽搐等症狀抽絲剝繭以確定染色體上的問題。目前來說，螢光原位雜交檢定（a fluorescent in situ hybridization (FISH)）是經常被使用的高精密檢查。這項檢查可以檢驗第15對染色體的缺損情形，並可以經由顯微鏡看到缺損部位的染色狀態。一般的染色體檢查通常無法檢視如此詳盡。另外， "DNA methylation" 的檢驗也會一起檢測，因這樣的技術可以了解UPD或IC的缺損情形。另外，UPD的檢測需要另外的分子測試（如父母的血液生化分析）並確定IC的變化與缺損程度。約80-85%的孩子能藉由這些檢驗檢查出來，但UBE3A 突變的區間則需要進一步的分子分析，且非常的昂貴，IC的分子分析也同樣少有實驗室的設備可進行分析。
遺傳諮詢
約70-75%的AS是由於大範圍的缺損與UPD所形成。再發率非常的低（<1%）。產前的分子細胞分析可檢驗出此部分。 IC突變或缺損的AS可能遺傳自基因正常的母親或自發性的突變，若是前者再發率為50%，後者再發率則低於百分之一。 UBE3A 突變的個案，和IC突變的個案一樣，可能遺傳自基因正常的母親或自發性的突變。前者再發率為50%，後者再發率則低於百分之一。當UBE3A和IC突變都被懷疑時，可進行父母的血液分子生化分析。 對於正常基因結構的AS的家屬來說，估算再發率非常困難。但若家族之中有人有AS（如大範圍缺損），其發生率也會較高。 值得注意的是一般性的遺傳學檢查並無法檢測出AS的傾向，腹部超音波、羊磨穿刺也無法檢測。只有特殊的遺傳學檢查（FISH）才可檢視。
估計再發風險非常複雜，因此在進行遺傳諮詢時建議尋找對AS了解的專家。
最後
這份檔案由中國醫藥大學附設醫院兒科部心理師翁士恆於2004年所翻譯，譯自Angelman Syndrome Foundation 網站由Charles Williams 等人所撰寫的文章。因國內對AS的了解仍十分缺乏，故翻譯這份文章, 希望能對罕見疾病與兒童相關性遺傳疾病的知識能有所幫助，且歡迎讀者對譯文給予批評指教。
