噬血細胞性淋巴組織細胞增多症

噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，又稱噬血細胞綜合徵(hemophagocytic syndrome，HPS)，是由於淋巴細胞、組織細胞非惡性增生分泌大量炎性因子而引起的嚴重的甚至致命的炎症狀態。

隨著醫學的發展及多科協作深入，人們對於HLH的認識逐漸加深，臨床病例報導也不斷增多。HLH病因多樣，遺傳性HLH存在先天遺傳缺陷，獲得性HLH常繼發於感染、腫瘤自身免疫性疾病等，發病機制複雜，臨床表現多樣，無特異性的症狀和體徵，死亡率很高。
流行病學
噬血細胞性淋巴組織細胞增多症是以過度的炎症反應為特徵的一種臨床綜合徵，而並非單一疾病。根據其發病機制的不同，HLH可分為遺傳性HLH （genetic hemophagocytic lymphohistiocytosis）和獲得性HLH(aquired hemophagocytic lymphohistiocytosis)。遺傳性HLH 患者存在常染色體或性染色體缺陷。其可分為家族性HLH（FHLH）和免疫缺陷綜合徵相關性噬血細胞性淋巴組織細胞增多症。FHLH是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，每5萬新生兒中1人發病。約有70-80%患者在1歲以內發病，2歲以內發病者占90%以上， 50%患者有陽性家族史。目前有報導延遲到10歲才得以診斷的病例。免疫缺陷相關HLH雖然常見，但多為散發病例。包括契－東綜合徵、格里塞利綜合徵、X連鎖淋巴組織增生綜合徵。繼發性HLH常繼發於感染，如病毒、細菌、真菌、寄生蟲等感染，又可稱為感染相關性噬血細胞性淋巴組織細胞增多症。惡性腫瘤相關HLH多見於淋巴瘤，其他系統惡性腫瘤臨床中也可見到。引起獲得性HLH的原因還有自身免疫性疾病及特殊藥物等。它可以發生於任何年齡，成年發病者多見，目前發病率沒有確切統計，但從大量病例報告來看，似乎高於遺傳性HLH。日本一項全國性研究證實在收集的567例病例中，感染相關性HLH占53.1%，淋巴瘤相關HLH占19%，自身免疫性疾病相關HLH占9.3%。
發病機理
HLH主要發生機制為機體免疫系統受到感染刺激後，組織細胞、NK細胞和CTL細胞等過度增生與活化,分泌大量炎性細胞因子和化學因子，包括TNF-α、IL-1 、IL-6 、IL-18 等,同時由於機體NK細胞和CTL細胞功能缺陷，細胞因子不能促進其殺傷受感染細胞，進而導致組織損傷,引起HLH 的一系列臨床表現。HLH分類不同，其促進細胞增生的機制不同。
症狀和體徵
HLH患者的主要臨床症狀是發熱，抗生素治療無效，時間持續2周以上，可伴有上呼吸道或胃腸道感染表現。多數患者會出現肝脾腫大。部分患者可有淋巴結病、黃疸、非特異性皮疹、水腫或多漿膜腔積液等。少部分患者甚至可以出現神經系統症狀，如嗜睡、意識淡漠、癲癇發作、角弓反張或顱神經病變等。
實驗室及影像學檢查
常見的實驗室檢查有血細胞減少，大部分病人會出現雙系血細胞減少，部分病人表現為全血減少。其他實驗室指標還包括甘油三酯升高、鐵蛋白升高、纖維蛋白原降低等。很多HLH患者會出現肝功能異常，實驗室檢查可發現谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶及膽紅素、乳酸脫氫酶增高。由於肝功能異常，低白蛋白血症也是常見的異常指標。骨髓增生活躍至明顯活躍。部分患者還出現低蛋白血症及低鈉血症，凝血障礙也較為常見。HLH發病早期的骨髓檢查可能不存在噬血現象，反覆骨穿對HLH的診斷有幫助。腦脊液檢查中，有超過50%患者可發現細胞計數輕度增加，並且蛋白水平可有中度增加。即使沒有中樞神經系統的症狀，也有40%兒童發生腦脊液改變。僅有腦脊液淋巴細胞增多或蛋白水平增高，比兩者同時出現更多見。有報導稱，腦脊液中新蝶呤水平增高與中樞神經系統症狀關係密切。
胸片改變包括：肺間質模糊、肺水腫、胸腔積液。腹部超聲檢查可發現腹水、膽囊壁增厚、腎增大。有中樞神經系統症狀的患者的核磁（MRI）改變包括：腦實質萎縮、鈣化，T2加權像腦白質瀰漫異常信號，腦白質灰質區局灶損傷，髓鞘形成延遲等。
基本診斷
診斷主要依靠實驗室檢查、骨髓細胞學檢查等。實驗室檢查包括血常規、生化、DIC篩查、血清鐵蛋白、NK細胞活性、sCD25等。
診斷標準：存在遺傳缺陷診斷符合HLH，或者以下指標8條中符合5條即可診斷為HLH：① 發熱：持續>7天，體溫>38．5℃；②脾大(肋下≥3cm)；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)血紅蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纖維蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高於同年齡的3個標準差，纖維蛋白原<1.5g/L或低於同年齡的3個標準差；⑤在骨髓、脾臟或淋巴結里找到噬血細胞，同時沒有惡性腫瘤證據；⑥ NK細胞活性降低或缺如；⑦ 鐵蛋白≥500μg/L；⑧sCD25(可溶性白介素-2受體)≥2400U/ml。
臨床類型/臨床分期
根據發病機制的不同，HLH可分為原發性HLH和獲得性HLH。原發性HLH 患者存在常染色體或性染色體缺陷。其可分為家族性HLH（FHLH）和免疫缺陷綜合徵相關性噬血細胞性淋巴組織細胞增多症。獲得性HLH按照原發病不同可分為感染相關性、惡性腫瘤相關性、自身免疫性疾病相關性、藥物相關性及移植後噬血細胞綜合徵等。
【治療計畫】
一、治療原則
HLH治療的目標為抑制威脅生命的過度炎症反應，清除感染病原抗原提呈細胞從而消除對細胞毒性細胞的持續激活。治療上多採用免疫抑制方法。
二、治療辦法
（一）加強護理及監護，密切監測生命體徵變化
（二）積極尋找並治療原發病
（三）免疫抑制
目前國際上推薦HLH－2004方案：
初始治療（1-8W）
DEX：10mg/m2/d×2W→5mg/m2/d×2W→2.5mg/m2/d×2W→
1.25mg/m2/d×1W →減停1W
VP16：150mg/m2/次×2次/W×2W→150mg/m2/次×1次/W×6W
CsA： 6mg/kg/d，口服，血藥濃度維持在200mg/L左右
維持治療（9-40W）
DEX：10mg/m2/d，3d/2W
VP16：150mg/m2/次，1次/2W
CsA： 6mg/kg/d，口服，血藥濃度維持在200mg/L左右
對症支持治療
北京友誼醫院王昭主任採用氟達拉濱聯合大劑量激素治療HLH取得了很好的效果
氟達拉濱+甲強龍+（丙種球蛋白）——FD（Ig）
氟達拉濱：25mg/(m2·d)，d1-3
甲強龍：初始劑量5mg/kg/d，d1-7，後逐漸減量
丙種球蛋白：400mg/kg/d，d1-7
輔助治療
保肝治療：複方甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂醯膽鹼、水飛薊素等。
保護胃黏膜：奧美拉唑、艾索美拉唑、硫糖鋁混懸液、磷酸鋁凝膠等。
改善凝血功能：新鮮冰凍血漿、凝血酶原複合物、纖維蛋白原等。
支持治療：人血白蛋白、紅細胞懸液、血小板
抗感染治療
造血幹細胞移植