警示語
核苷類藥物在單獨或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時，已經有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報導。
當慢性B肝病人停止抗B肝治療後，包括恩替卡韋在內，已經發現有重度急性肝炎發作的報導。對那些停止抗B肝治療的病人的肝功能情況應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監察，並且至少隨訪數月。如必要，可重新恢復抗B肝病毒的治療。(見警告）
成份
博路定本品主要成份為：恩替卡韋
化學名稱：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物
化學結構式：
分子式：CHNO·HO
分子量：295.3
性狀
本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
簡介
博路定(恩替卡韋片)屬片劑，是處方藥。本品適用於病毒複製活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人B型肝炎的治療。
用法用量
患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血症或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。
本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
腎功能不全
在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學：特殊人群）。肌酐清除率[50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。見表1。
表1 腎功能不全患者恩替卡韋推薦劑量
肌酐清除率（ml/min） 通常劑量（0.5mg） 拉夫米定治療失效（1.0mg）
≥50
每日一次，每次0.5mg
每日一次，每次1.0mg
30到＜50
每日一次，每次0.25mg
每日一次，每次0.5mg
10到＜30
每日一次，每次0.15mg
每日一次，每次0.3mg
血液透析*或CAPD
每日一次，每次0.05mg
每日一次，每次0.1mg
*血液透析後用藥
肝功能不全
肝功能不全患者無需調整用藥劑量。
治療的時間
關於本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關係，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。
不良反應
博路定對不良反應的評價基於4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性B肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。
在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、噁心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由於不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。
國外臨床不良反應
表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強度的不良反應和治療過程中發生的至少有可能與用藥相關的臨床不良反應作為比較的指標。
a 包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療後復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。
國外實驗室檢測指標異常
表3列出了4項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療後，實驗室檢查異常的發生頻率。
a 在治療期間，除白蛋白([2.5g/dl)以外所有指標較基線值變差達3級或4級，肌肝增高≥0.5mg/dl，ALT]10ULN和]2倍基線水平
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療後復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。
d 3級＝3＋大量（也是尿糖500，1000，]1000）；4級＝4＋，5＋，顯著的，嚴重的（也是＋＋＋＋，4＋：很多）
在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。
在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈、噁心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。
禁忌
對恩替卡韋或製劑中任何成分過敏者禁用。
注意事項
患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，並告知醫生任何新出現的症狀及合併用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。
使用恩替卡韋治療並不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要採取適當的防護措施。
孕婦及哺乳期婦女用藥
恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡後，方可使用本品。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應採取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
兒童用藥
16歲以下兒童患者使用該品的安全性和有效性數據尚未建立。
老年用藥
由於沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，並且監測腎功能。
藥物相互作用
體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P4（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。
由於恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。
藥物過量
目前尚無使用本品過量的相關報導。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋後，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
臨床試驗
博路定[u]國內的臨床試驗[/u]
核苷類藥物初治患者（肝功能代償）
AI463023是一項隨機雙盲的研究，在519名核苷類藥物初治慢性B肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg/天拉米夫定48周的療效。患者的平均年齡為30歲（16－64歲），79％為男性，15％的患者曾接受過α－干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV DNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86％的患者為HBeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（在第48周bDNA法檢驗HBV DNA[0.7MEq/mL，ALT[1.25×ULN）優於拉米夫定。生化、病毒學和血清學結果見表5。
a 綜合療效終點：在第48周時，bDNA法檢測HBV DNA[0.7MEq/mL，並且血清ALT[1.25×ULN。
b 差值按基線HBeAg狀態分層分析。
c 差值基於基線HBV DNA水平（PCR法）與HBeAg狀態校正後的線形回歸模型。
d 在基線HBeAg陽性的受試者。
拉米夫定治療失效的患者（肝功能代償）
AI463056是一項隨機雙盲的研究，在133名拉米夫定治療失效的HBeAg陽性和陰性的慢性B肝患者中，比較了服用1.0mg/天恩替卡韋與安慰劑12周的療效。在雙盲給藥階段，患者被隨機分組（4：1）服用恩替卡韋1.0mg或安慰劑。治療12周后，所有的受試者繼續接受為期36周的開放期治療，在開放期內，受試者服用1.0mg/天恩替卡韋。患者的平均年齡為35歲（16－66歲），75％為男性，其中16％的患者曾接受過α－干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV DNA基線水平為8.82log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為89U/L，且有89％的患者為HBeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（第12周HBV DNA水平較基線的平均變化值，PCR法）優於安慰劑。生化、病毒學和血清學結果見表6。
a 差值基於基線HBV DNA水平（PCR法）校正後的線形回歸模型。
b 在基線HBV DNA≥0.7 MEq/mL的患者
c 在基線ALT]1×ULN的患者
服用本品1.0mg/天，持續48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥），能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者的HBV DNA水平。基線時ALT水平異常的患者經治療後，85％患者ALT水平復常。在雙盲階段服用安慰劑的患者轉為恩替卡韋開放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。
國外的臨床試驗
在五大洲進行的3個設立陽性對照的Ⅲ期試驗中評價了恩替卡韋的安全性和有效性。這些研究包含1633名16歲或以上的慢性B肝病毒感染（持續6個月血清B肝病毒表面抗原呈陽性）同時檢測到病毒複製（用bDNA雜交或PCR方法檢測到血清HBV DNA）的患者。受試者的入選標準為：持續增加的高於正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合併感染HBV和HIV患者的研究中也評價了恩替卡韋的安全性和有效性。
核苷類藥物初治患者（肝功能代償）
HBeAg陽性：AI463022號研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在709名患者（715名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的慢性B肝病毒感染且HBeAg陽性患者，分別採用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續52周。患者的平均年齡為35歲（16－78歲），75%患者為男性，57%為亞洲人，40%為歐洲人，13%曾接受α-干擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBV DNA水平為9.66log10拷貝/mL （Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平為143U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達89%。
HBeAg陰性（抗HBe陽性/HBV DNA陽性）：AI463027研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在638名患者（648名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的HBeAg陰性（HBeAb陽性）的慢性B肝病毒感染患者（被認為有前核心或核心啟動子的變異），分別採用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續52周。患者的平均年齡為44歲（18－77歲），76%患者為男性，39%為亞洲人，58%為歐洲人，13%曾接受α-干擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBV DNA水平為7.58log10拷貝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平為141.7U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達88%。
AI463022和AI463027研究主要療效評價終點：組織學改善（表現為第48周時Knodell炎性壞死評分降低大於2分而Knodell纖維化評分沒有惡化）方面，恩替卡韋要明顯優於拉米夫定。在次要療效評價終點，即HBV DNA的下降幅度和ALT復常率等方面，恩替卡韋也明顯優於拉米夫定。表7顯示了評價組織學改善的Ishak纖維化評分。表8顯示了生化、病毒學和血清學檢測結果。
a 實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死評分基線值≥2)。
b Knodell炎性壞死評分相對基線值減少不少於2分，同時Knodell纖維化評分無惡化。
c 對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少於1分，惡化=相對基線值增長不少於1分。
* p[0.05。
a 檢測方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低檢測限300拷貝/mL）
* p[0.05
組織學改善不依賴於HBV DNA基線值或ALT水平。
拉米夫定治療失效的患者：AI463026研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在286名（隨機化的人數為293名）患者中研究了恩替卡韋的療效，這些患者均為拉米夫定治療失效的慢性B肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治療的患者在研究開始時，或改為每日一次服用1.0mg恩替卡韋(沒有洗脫或重疊時間)，或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。患者的平均年齡為39歲(16－74歲)，76%患者為男性，37%為亞洲人，62%為歐洲人。在基線的時候，有85%患者體內是拉米夫定耐藥株，患者的平均Knodell炎性壞死評分為6.5分，平均血清HBV DNA水平為9.36log10拷貝/mL(RocheAmplicor PCR)，平均血清ALT水平為128U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達87%。
AI463026研究主要療效終點：組織學改善（第48周時採用Knodell評分進行評價）方面，恩替卡韋要優於拉米夫定。表9顯示了這些Ishak纖維化評分的結果和改變。表10顯示了AI463026研究中生化、病毒學和血清學改變。
a 實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死基線值評分≥2)。
b Knodell炎性壞死評分相對基線值減少不少於2分且Knodell纖維化評分無惡化。
c 對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少於1分，惡化=相對基線值增加不少於1分。
* p[0.01。
a 檢測方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低檢測限300拷貝/mL）
* p[0.05
組織學改善不依賴於HBV DNA基線值或ALT水平。
試驗後隨訪
恩替卡韋最佳的治療時間目前尚不知道，按照3期臨床方案設計的標準，病人在治療52周后，如果在48周時達到以下應答標準：B肝病毒被抑制（bDNA法[0.7MEq/mL），e抗原消失（e抗原陽性的病人），ALT復常（[1.25×ULN，e抗原陰性的病人）則病人將停用本品或拉米夫定。
21％的e抗原陽性的初治病人達到了停藥標準，其中81％的病人在24周的隨訪期中維持應答。85％的e抗原陰性的初治病人達到了停藥標準，其中48％的病人在24周的隨訪期中維持應答。在拉米夫定失效的病人中，極少有病人達到停藥標準。這種方案所規定的病人治療方法不能用作臨床實踐指南。
藥理毒理
藥理作用
微生物學
作用機制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。
抗病毒活性
在轉染了野生型B肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（範圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的1型人類免疫缺陷病毒（HIV）無臨床相關活性（EC50]10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平(4至8個log10）。對5隻北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當於人體1.0mg的劑量）能將其中的3隻土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平（病毒DNA水平[200拷貝/mL，PCR法)長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生與恩替卡韋耐藥相關的變化。
耐藥性
體外研究
在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果B肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的胺基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發生的基礎上，無論是否出現rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（]70倍）。
臨床研究
核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。HBeAg陽性(AI463022研究，n=219)或HBeAg陰性(AI463027研究，n=211)的核苷類藥物初治患者在治療48周后，基因型分析結果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發生與表型耐藥相關的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發生了病毒學反彈(HBV DNA從最低點上升1個log10)，但沒有發現與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據。
拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204V/ I)的病人中，有7％(13/189)的病人在48周內出現rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發生變異的病人中，有3名病人在48周之內發生了病毒學反彈(HBV DNA從最低點上升≥1個log10)，多數病人在48周之後發生了病毒學反彈。
交叉耐藥
在抗B肝病毒的核苷類似物藥物中已發現有交叉耐藥現象，在細胞試驗中發現恩替卡韋對拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組病毒也完全敏感。體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
毒理研究
遺傳毒性
在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當於人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對於大鼠）和212倍（對於家兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當於人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎－胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），並觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎－胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），並且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生後大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大於人的1.0mg/日劑量的94倍未對後代產生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。
在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中並未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。
藥代動力學
吸收
健康人群口服用藥後，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6－10天后可達穩態，累積量約為兩倍。
食物對口服吸收的影響
進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0－1.5小時），Cmax降低44－46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18－20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
分布
藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布於各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。
代謝和清除
在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋後，未觀察到本品的氧化或乙醯化代謝物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。
在達到血漿峰濃度後，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128－149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。
本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62－73%。腎清除率為360－471mL/min，且不依賴於給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。
特殊人群
性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。
種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。
老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關係的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由於個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。
腎功能不全
在不同程度腎功能不全患者（無慢性B型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性攜帶型腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品後的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時後，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者（不包括慢性B肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg後恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植後：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由於腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植後使用免疫抑制劑如環孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。
兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。
貯藏
密封，15-30℃乾燥處保存。
博路定臨床療效
郭雁賓 女 主任醫師，首都醫科大學附屬佑安醫院、首都醫科衛生大學附屬第九臨床醫學院教授。
什麼時候是抗病毒治療的最好時機
抗病毒治療首先病人要有病毒複製，比如小三陽的病人DNA陰性不用抗病毒治療。
第一個條件就是有病毒複製，第二個，轉氨酶至少要高到兩倍以上，中國B肝治療指南裡面指出，轉氨酶要至少兩倍以上，這樣轉氨酶效果比較好。轉氨酶越高，自己的免疫功能調動的越好，B型肝炎感染以後病人自己的免疫功能要清除病毒，如果在轉氨酶正常的時候，病毒效果不好，轉氨酶越高，抗病毒效果越好。臨床上有一個錯誤的概念，病人轉氨酶一高就要用一些壓酶的藥，這樣是錯誤的。B肝防治指南，如果用核苷類物轉氨酶沒有說要多少倍以上，如果用干擾素類就10倍以下。干擾素還有提高免疫的作用，如果有些病人比較重，用了干擾素以後出現黃疸。
恩替卡韋這種新上市的藥做了臨床實驗，轉氨酶在1.2倍，也就是轉氨酶50以上的病人也曾經進行抗病毒治療，效果也是不錯的。如果病人轉氨酶不太高，不到兩倍的水平，又需要抗病毒，有兩個方法。第一個方法，可以用一些免疫刺激劑使病人的轉氨酶升高，達到抗病毒的基線。第二個方法，可以使用一下恩替卡韋，有臨床資料證明是有效的。
慢性B肝定期要查肝功和病毒指標檢測
對於慢性攜帶者來說，要半年、最長一年一次，如果不抗病毒治療，有些病人也不用藥，但是要定期複查，如果是慢性肝炎的病人，曾經有過轉氨酶高，就要定期到醫院複查。病毒性肝炎是比較長期的疾病，會經常拖著你。在轉氨酶升高的時候，要及時抓住時機，效果比較好。
大家非常重視B型肝炎的肝功，這裡面有兩方面。一方面因為肝功是比較普及的，我們任何一個地區任何一個縣醫院都可以查，但是光看B型肝炎的轉氨酶高低是不行的，除了這個以外必須要看看病人到底有沒有B型肝炎的病毒複製活躍，一個是兩對半e抗原是不是陽性，第二要查DNA是不是陽性。DNA比e抗原更能反映病毒的活躍程度。如果在進行抗病毒的過程當中，抗病毒的時候頭三個月每個月檢查一次，如果是攜帶者，至少半年要查一次。
抗病毒藥物各自的優缺點
干擾素的作用機制是多途徑的，除了能夠通過產生抗病毒蛋白，影響B型肝炎病毒的複製水平以外，還可以提高病人的免疫功能，它的作用機制是多方面的。而核苷類似物主要是抑制病毒的DNA，途徑比較少。從這一點來說，最近有一些臨床觀察或相關少量的報導，有些病人吃了博路定或者吃了拉米夫定以後也有轉氨酶升高的跡象，有人推測核苷類似物是否有一定的提高免疫力的作用，但需要實驗進一步證明。
干擾素的療程比較固定，一般一年，最多一年半。干擾素血清轉換率比較高，一年的血清轉換率30%-50%，用得好的可以達到60%-70%，大三陽變成小三陽。但是干擾素又有不足的地方，不太方便，老得肌肉注射，短效隔日一次，毒副作用比較大，用完之後有感冒症狀，還有些病人引起血小板下降，還有其它的毒副作用，各個系統可能都有牽連，長期套用病人有脫髮、食欲不振、噁心，影響病人的生活質量。
核苷類似物的優點，DNA轉陰特別快，用干擾素不會三個月DNA就轉陰，而用核苷類似物作用於酶，這種情況DNA轉得非常快。轉氨酶下降的比干擾素快，干擾素用的時候有些病人可能引起轉氨酶升高。核苷類似物特別方便，每天就吃一片，無論是博路定還是拉米夫定。缺點核苷類似物雖然口服方便，但是E抗原血清轉換率比較低。拉米夫定有比較突出的不足，變異率高。一年10%幾，兩年發生變異30%多，三年百分之六七十。變異之後需要改換其它的藥物，還有一個比較重的病人，肝臟儲備能力比較差的病人如果用了拉米夫定，有可能出現反跳衰竭。博路定這方面比拉米夫定低，最新資料證明，兩年的變異率是0。核苷類似物的療程不太固定，至少是三年。一年半左右血清轉換，過了一年半還要鞏固，B肝防治指南是半年，一般的病人服一年，這樣就兩年本，一般要和病人交代，要用核苷類似物至少療程要兩年以上到三年。防治指南說不少於一年，一年要停藥絕對達不到血清轉換的目的。
B肝治療如何選擇抗病毒藥物
擇抗病毒藥首先要看病人的感染來源，每個病人都能夠問出感染來源。
如果是母嬰傳播的患者初次抗病毒，單用干擾素，根據三四十年國外對干擾素，當時主要是短效干擾素的大劑量、小劑量、長療程、短療程，兒童成人的研究，兒童生下來就被感染，單一選干擾素效果不太好。到底選擇哪個藥，要根據幾點。第一點轉氨酶升高的水平，如果轉氨酶升得不是特別高，比較低的時候不是母嬰傳播，可以先選干擾素類的。干擾素的優點是一年內的血清轉換率比核苷類物要高，可以先用干擾素試一試，如果轉氨酶兩倍到五倍，甚至五倍以上，選擇干擾素和核苷類物都是可以的。抗病毒的目標是三步走，第一步DNA轉陰，現在的三個藥拉米夫定、恩替卡韋、阿地福威都可以使DNA轉陰，但是達到第二步達到e抗原的轉陰，第三步是e抗體的轉陽，讓大三陽變成小三陽，這種情況下不能馬上停藥，核苷類物要堅持至少半年。我個人經驗至少要堅持一年，這樣停藥以後反跳的幾率越低。
這種情況要根據轉氨酶的高低，根據病原來源，根據病人是慢性肝炎還是肝硬化，適度套用。到底選哪個藥要根據病人感染來源，當時轉氨酶的高低，病人的肝臟儲備能力大小，是診斷慢性肝炎還是肝硬化，還要根據病人的經濟承受能力，根據病人既往治療的經驗，由醫生選擇恰當的治療。
慢性B肝治療的關鍵是抗病毒
這是中國B肝治療指南所有專家的共識，也是多少年的臨床科研觀察得出的結論。
因為B型肝炎是病毒性疾病，非常通俗的道理，比如說你得了細菌性肺炎，這時候發高燒，可以給病人用維生素治療一部分，但是更重要的治療要用抗菌藥物治療像青黴素或者其它的抗生素，因為它的病根是細菌。病毒性肝炎是病毒性疾病，它的疾病所以能夠發展，可以變成慢性肝炎，可以變成肝硬化甚至肝癌，起動的誘引是病毒，就跟剛才說細菌性肺炎要抗菌一樣，病毒性疾病肯定要抗病毒。把病毒清除了，病人的疾病就停止發展了，所以這是第一步，抗病毒是關鍵。
第二，很多文獻資料證明，病人所以變成肝炎後肝硬化，和肝細胞癌和病毒的載量有正相關性，病毒載量越高，轉變成肝硬化和肝細胞癌的幾率越高。
第三，套用了抗病毒治療以後，很多臨床實驗可以證明套用抗病毒治療的效果可以達到減少肝硬化發生的比例，減少肝癌發生的比例，影響病毒性肝炎痊癒後的效果。一個是台灣的佇列研究，有四萬多病人進行了研究，在台灣的七個地區進行。從四萬多人群當中觀察了11年，從3851例慢性B型肝炎病毒攜帶病毒感染者中進行追蹤，最後發現病毒的載量和肝癌的發生率有明顯的相關性。海門地區也做過同樣類似的流行病調查研究，尤其證明DNA的定量高低和愈後有關，所以抗病毒是關鍵。
第四，雖然B型肝炎抗病毒是長期的，B型肝炎病毒性疾病都是比較頑固的，但是我們有很多新藥出來了，抗病毒的效果還是不錯的。一類是干擾素類，一類是核苷類核物，希望將來有蛋白酶抑制劑，像治療愛滋病一樣有很多新的方法。有了抗病毒的時機，轉氨酶升高到兩倍以上，一定要抓住時機，不要使勁用壓酶的藥讓轉氨酶下去，每次轉氨酶升高一次，你的肝臟就要受到損傷，就要有一部分纖維化。多年積累，最後肝臟變硬就是肝硬化，抗病毒是關鍵，至少有這四個理由。
博路定臨床療效
一．幾組數字：
1．博路定最初所做的抗病毒體外實驗證明：博路定的抗B型肝炎病毒的效果是賀普丁的1555倍，是賀維力的1611倍。
2．博路定治療HBeAg陽性患者，2年HBeAg 的血清轉換率為31%，與普通干擾素1年的效果相似。
3．實驗證明：初始治療使用博路定，2年時的耐藥發生率為<1%；但對於已經發生YMDD變異者的耐藥菌株，耐藥率的1年發生率為5.8%。
4．初始用博路定治療，即使發生耐藥，其藥物敏感性比基線（非耐藥株的敏感性）下降7倍；而如果是賀普丁已經耐藥的菌株，再發生了博路定耐藥，與敏感株比，則敏感性要下降63倍，也就是說：在賀普丁耐藥的患者，服用博路定要比初始治療採用了博路定而發生耐藥的，對藥物的敏感性會下降9倍。
5．對賀普丁耐藥株，套用博路定，藥物敏感性下降8—31倍，但還是比賀維力強50倍。
6．對於初始治療的患者，博路定服用半年，HBV-DNA降低的效果相當於賀普丁服用2年的效果。
二．博路定的特點和套用適應症總結：
1．是一種高效、安全的新一代核苷類抗病毒藥物。
2．突出的優勢在於有研究證明其套用2年，耐藥發生率為0%。
3．B型肝炎進行抗病毒治療目前所要達到的，也能夠達到的最終目的是E K抗原的血清轉換。而前兩部，即HBV-DNA的轉陰和E抗原的陰轉是為E抗原的血清轉換做好了準備。博路定能夠較快地完成HBV-DNA的陰轉，這就有可能使E抗原較早消失，使E抗原的血清轉換較早完成。
4．博路定對於ALT>40U/L，但<80UL/L者可以開始抗病毒治療，這就擴大了初試抗病毒的人群。但是有一點要了解，那就是，E抗原血清轉換率的高低是與其它核苷類似物一樣，也與ALT的基礎水平有關。
5．就使用博路定而言，初試治療療效優於發生變異後的治療，有條件者最好在初試治療時採用。
6．博路定可以選擇的適應症為：
⑴由於價位較高，可以適用於有經濟承受能力者的慢性B型肝炎初始抗病毒治療。
⑵用於ALT在正常值2倍以下，有病毒複製，又迫切要求進行抗病毒治療的慢性B型肝炎患者。
⑶由於價位較高，可以適用於有經濟承受能力者的慢性B型肝炎套用賀普丁後發生YMDD變異者的抗病毒治療。
⑷適用於HBV-DNA病毒載量較高者或者難治性慢性B型肝炎（如母嬰傳播、父系傳播者）
⑸適用於重型肝炎，有病毒複製，病情危機，需要儘早控制B型肝炎病毒複製，以搶救生命者。
⑹適用於B型肝炎病情已經進展為肝炎肝硬化，甚至失代償期，需要長期套用甚至終身服用抗病毒藥物，又有一定的經濟承受能力者（也可以用賀維力）。
⑺不適用於慢性HBV攜帶者。
三．套用注意事項：
1．需要空腹服用，可以在早飯前2小時或晚飯後2小時服。但更容易執行的是晚飯後2小時，此點需與患者交代清楚。
2．在博路定的藥物說明書中，提到了關於博路定在小白鼠實驗中，可以致癌的情況，如此寫，是國外公司對藥物說明書的明確要求，是嚴謹的科學態度。但是，在動物實驗中，小白鼠和大白鼠套用的藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/d）的42倍和35倍。而且，此種陽性結果，根據ICH[關於致癌試驗劑量選擇的指導原則]判定，不能被認為會給人體帶來相關的危險。
3．對於賀普丁耐藥者換用博路定可以不必將兩個藥重疊，停用賀普丁後立即換為博路定即可。
四．個人抗對病毒藥物套用的幾點建議：
1．抗病毒一定要選擇：
⑴ 適當的時機：
① 攜帶者不宜使用目前世界上公認的抗病毒藥物兩大類中任何一類（干擾素和核苷類似物），除非給患者做了肝組織學檢查，證明其病理改變在S2（炎症分級）以上。
② 當患者ALT很高時，例如在400U/L以上，不要用很多降酶的藥物迫使ALT下降後，再抗病毒，而是要知道，此時最好的抗病毒時機已經到來，要儘早地實行抗病毒治療，因為即使不給任何治療，ALT也可能很快地就下降了，病人可能又一次失去了抗病毒治療的好時機。
③ 對於慢性肝炎患者，如果ALT總在正常1倍以上，達不到2倍波動，可以用免疫刺激劑（IL-2、日達仙、基肽、胸腺五肽等）使ALT升高，但對兩類患者（肝炎病情較重，已經向肝硬化發展，肝臟儲備能力很差者，或者ALT一直居高不下的青年高酶型）患者要小心。
⑵ 適當的病人（要通過流行病學調查推測感染來源、是否高危人群、對目前疾病輕重及將來可能的發展進行定位，推測其發生血清轉換的可能和是否正在自身發血清轉換，還是病毒已經變異）。
⑶ 合適的藥物：非母嬰傳播、ALT水平低的首選干擾素；HBeAg陰性者首選核苷類類似物；病情已達肝硬化者需要長期治療的需選不宜發生變異的藥物。也就是要遵循3R（Right time、Right patient、Right drug）原則。
2．要想達到慢性B型肝炎抗病毒治療的最終目的，必須調動機體自身的免疫功能。除非患者ALT已經升高至正常值5倍以上，否則必須加用免疫增強劑。
3．不主張聯合用藥，但對有些患者可以採取序貫治療的原則
4．要堅持長期用藥的觀點，而且此觀點在開始給患者進行抗病毒治療時，就需要讓患者了解，以求取得患者的主動配合。據我個人的經驗，要達到E抗原的血清轉換，如果選用核苷類似物，起碼要需1年半的時間才能完成，況且，發生血清轉換後，還要堅持服藥至少1年，停藥前，還要進行準備，如此就需要大約3年的時間了。
治療效果
博路定恩替卡韋片需要長期使用才能有明顯的抗病毒效果，而且不能輕易停藥，盲目停藥，不僅不能起到應有的療效，還會使病情反覆，加重病情的惡化，加重肝損傷的程度，增加了B肝治療的難度。
臨床研究表明，成人每日口服0.5mg恩替卡韋片能有效抑制HBV DNA複製，療效優於拉米夫定；對發生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA複製。對初治患者治療一年時的耐藥發生率為0，但對已發生YMDD變異患者治療一年時的耐藥發生率為5.8%，可見，恩替卡韋片治療B肝的效果還是挺好的，患者在服用的時候，最好在醫生的指導下正確服用，切忌不要擅自服用，以免造成不良後果。
【博路定規格】
0.5mg*7片
【博路定有效期】
兩年半
【博路定批准文號】
國藥準字H20052237
【博路定生產企業】
中美上海施貴寶製藥有限公司
修訂日期
2007年6月25日 2007年10月25日 2008年4月30日 2008年5月28日 2008年12月09日 2008年12月28日 2009年1月5日 2009年9月27日 2011年1月24日
