概述
全基因組關聯研究（Genome-WideAssociationStudies，GWAS）是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反覆驗證的基因與疾病的關聯研究，全面揭示疾病發生、發展與治療相關的遺傳基因。
這一研究方法的引入，使對遺傳流行病的發病預測不再停留在傳統的年齡、家族史等“環境性”因素分析，而是通過對人體的全基因組的分析，找出可能導致今後發病的基因，並結合“環境性”因素，得出包括癌症在內的多種流行病的發病率。
以淋巴癌為例，目前國外已通過全基因組遺傳流行病研究，找到超過20個可能導致這一病症的基因點位，如果人體的基因組符合這些特徵，並結合“種族”這一因素進行綜合判斷，該個體得淋巴癌的最高可能性將達52％。GWAS為全面系統研究複雜疾病的遺傳因素掀開了新的一頁，為我們了解人類複雜疾病的發病機制提供了更多的線索。目前，科學家已經在阿爾茨海默、乳腺癌、糖尿病、冠心病、肺癌、前列腺癌、肥胖、胃癌等一系列複雜疾病中進行了GWAS並找到疾病相關的易感基因。
我國科學家也在銀屑病、精神病和冠心病等方面開展了GWAS研究並取得成效。如安徽醫科大學張學軍研究團隊就處於GWAS研究的領先水平。
GWAS雖然高效並且前景廣闊，但卻少不了前期大量的平台性工作。以人類GWAS為例，在人類基因組測序完成後，科學家又花了3年多的時間完成了“國際人類基因組單體型圖計畫”（HapMapproject）。他們對全球三大人種（黑種人、白種人和黃種人）中的數百個樣本進行了基因分型，獲得了一份人類基因組中常見變異位點的詳細圖譜。
在此基礎上，科學家又從中選取出覆蓋全基因組的代表性的分子標記位點，開發出高通量的基因晶片，對數百萬個常見的變異位點進行了批量檢測。在這些工作的基礎上，人類的全基因組關聯研究才變成了一條常規的技術路線。
全基因組關聯研究的新挑戰
全基因組關聯研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)是人類基因組計畫完成後，實施的一種對複雜性疾病，包括腫瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神等疾病的一種成套DNA和全基因組測序和掃描的計畫，試圖通過測定疾病的基因變異和單核苷酸多態性，建立世界資源共享的相關疾病的基因變異資料庫-dbGAP，研究確定疾病發病易感區域和相關基因，尋找疾病的標記物，進行早期診斷和最有效的個體化治療，開發新藥物和新的特異性防治措施。期望在5-10年內鑑定出人類各種重要疾病的主要基因及其變異類型。為此，美國NCI還聯合組織了世界上十幾個國家，組建了國際癌基因組研究團隊(ICGC)，制定了“癌基因組計畫”，計畫對肺癌、卵巢癌、腦癌等十幾種常見腫瘤，25000個樣本實施全基因組序列和SNP分析。希望用十幾年時間能尋找到致癌元兇，戰勝絕症。人們對此寄予無限的期待和希望。
這一計畫自2005年實施以來，已經陸續報導和公布了視網膜黃斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、風濕性關節炎等幾十種疾病全基因組關聯研究的結果。累計發表了近萬篇論文(9900篇)。確定了一系列疾病發病的致病基因、相關基因、易感區域和單核苷酸多態性(SNP)的變異，取得了很大成績。我國在十一五計畫中亦對GWAS進行了優先安排，並獲得了銀屑病全基因組分析的結果。此外，在這一計畫的推動下，還發展了一系列高效、快速、價廉的全基因測序和分析的新方法。將世界基因組研究推向一個新階段。
現在三年已經過去了，其成果並不理想，與人們期望差距甚遠。疾病的發病，早期預測，個體化的治療並非像全基因組的分析那樣簡單。現在發現這種全基因組分析是高出低收，結果似是而非，有許多分析是無意義和不可靠的，甚至是不科學的。所獲得的結果，龐雜無序，大多數的基因變異與疾病並不關聯。在已實施的100餘項GWAS和幾千例患者樣本的分析結果發現，許多基因變異都是罕見的基因變異而不是關鍵基因，有一些變異僅僅與疾病危險因子、誘發因子、影響因子有關，而不是疾病直接相關聯的基因。最近NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)對全基因組關聯分析進行了評論，認為全基因組關聯研究不能急功近利，更不能過度炒作，誇大其辭，而應該回歸理性，實事求是地進行更長遠的科學分析和研究。
在疾病的發生中，基因是重要的，但不是唯一的，除了基因以外，還有RNA、蛋白質等；除了基因變異以外，還有轉錄、翻譯、表觀(epigenetics)、構象、調節和功能的變化等。
基因是複雜的，而不是單一的。一種疾病所涉及的基因絕不是一種，而是多種，疾病的發生和發展是多種基因和功能的綜合改變結果。
基因的變異是多樣的，而不僅僅是單個核苷酸的改變。除了單核苷酸的改變，還有插入、移碼、重複等；更有轉錄、修飾、翻譯、表達、代謝、調節和功能的變化。
基因是基本的，但不是全部的。基因是分子生物學和遺傳學的基礎，在人生命活動和疾病發生中占有特殊地位，但不是全部的。基因還有其上游和下游，還有代謝和調節等等。除了基因以外，基因的上游和下游也在疾病的發生中起著十分重要的作用，甚至在一些條件下，起關鍵性作用。我們是基因論者，但不是唯基因論者。
基因的改變是動態的，而不是靜止的。在疾病的發生和發展過程中，基因的改變，特別是表達、功能、代謝和條件的變化都是動態的，而不是靜止不變的。一種疾病的關鍵基因，不是幾個基因，是幾十個，甚至包括成百上千個基因結構或功能的改變。不同疾病，不同個體，不同階段，所涉及的基因的改變亦不同。預測一種疾病，可能不是幾個基因和marker，而需要幾十甚至幾百個marker，才能確定。對疾病特別是複雜疾病，我們不能太簡單，太機械了。
最近國際基因組研究團隊在冷泉港開會，研究、調整、部署下一階段基因組計畫。提出應以“外顯子”為全基因組分析的中心。因為已發現多數與疾病相關聯的基因變異都發生在外顯子，而且外顯子數量少，功能明確，分析相對容易、經濟。但是，基因的改變，不僅在外顯子，更不限於單核苷酸序列的變化，在內含子、非編碼區，特別有功能的非編碼區的結構和功能改變亦是十分重要的。最近Science發表了一種非編碼區功能分析的新方法，亦是值得探索和研究。
總之，全基因組相關分析面臨新的問題和新的挑戰，我們亦必須冷靜分析，全面總結，長遠計畫，抓住重點，走我們自己的道路。決不能跟風，追風。全基因組關聯研究是重要的，前途是光明的，但道路是曲折的，問題是複雜的。
從人到水稻的跨越
水稻是重要的糧食作物，也是植物基因組學研究的模式作物。中國是水稻種植大國，稻區遼闊，南至海南省，北至黑龍江省。水稻種植在中國也有著長達幾千年的栽培歷史。
如此廣闊的時間和空間跨度，形成了大量的水稻地方品種。這些品種適應當地的氣候條件，形成了許多獨特的農藝性狀。闡明這些地方品種的重要農藝性狀的遺傳基礎對於提高水稻的產量和抗逆性，改良水稻品質以及保障我國糧食安全都非常重要。
對水稻基因的克隆和功能研究，國際上通常都採用圖位克隆的方法。但是對於多基因控制的重要農藝性狀，還沒有非常有效的研究手段。
那么能否借鑑在人類遺傳學研究中大獲成功的GWAS方法呢？國際上許多同行對此表示質疑，他們認為這種方法在自交的水稻材料上很難實現。
但中國科學院國家基因研究中心主任韓斌和他的研究團隊卻認為，如果GWAS方法在水稻中也能夠實現，將對高效挖掘水稻地方品種的遺傳資源起到很好的指導作用，所以他們還是決定試一試。
與人類的GWAS類似，水稻的GWAS同樣需要搭建一個前期的平台。
研究團隊挑選了栽培稻兩大亞種（粳稻和秈稻）的500餘份地方品種，測定了它們的全基因組序列，從而構建出一張高密度的水稻單體型圖譜。
在這張圖譜的基礎上，研究者對秈稻的14個農藝性狀進行了GWAS分析。這些性狀包括水稻株型、產量、籽粒品質和生理特徵等不同的方面。通過遺傳學分析，這些農藝性狀相關的候選基因位點得以確定。這些發現為水稻遺傳學研究和水稻育種提供了重要的基礎數據，並開闢了新的研究途徑，是水稻遺傳學研究的重要進展。
與人類GWAS不同的是，這份水稻GWAS的平台工作為相關領域的科學家提供了一份永久性的資源，這些具備詳細基因型圖譜的水稻地方品種可供人們在不同年份、不同地點、針對不同農藝性狀進行多次考察。將來，人們還可通過有選擇性地兩兩雜交獲得需要的後代組合，供水稻遺傳學實驗及育種工作使用。
該研究還首次成功開發出大樣本、低豐度的基因組測序和基因分型方法。通俗地說，就是對每個樣品只進行低覆蓋率的測序，獲得部分信息，而後藉助這些信息，通過不同樣品、不同基因組區域間複雜的關係，相互借鑑，最終把丟失的信息重新找回來。該方法大大節省了科學投入，而最終獲得的圖譜質量卻絲毫不差。
這種高通量和低成本的方法加上水稻相對較小的基因組，使得500多份水稻的測序成本僅相當於人類基因組中一個人的高倍測序。以這種方式鑑定基因組變異，構建單倍體圖譜用於全基因組關聯研究在世界上還屬首次。
