加利福尼亞州段
80號州際公路在加利福尼亞州連線北部最重要的數個城市：舊金山、奧克蘭和薩克拉門托。舊金山為I-80的西端點，往東經海灣大橋跨過舊金山灣進入奧克蘭轉向北經柏克萊至里奇蒙，再轉向東北經卡齊尼茲大橋離開灣區。公路通過薩克拉門托後繼續往東北進入內華達山區，從太浩湖北岸進入內華達州往雷諾。舊金山灣區
80號州際公路的西端點是和101號美國國道交會的交流道，往東接上海灣大橋往奧克蘭，過橋之後，I-580並
80號州際公路在舊金山灣區有七條輔助線，組成灣區的高速公路網。其中I-280和I-680被認為是灣區的外環線，在灣區南端的聖荷西合流。I-580則是灣區通往5號州際公路的最重要通道（尤其是南嚮往洛杉磯）。I-880連線聖荷西與奧克蘭。另外三條公路均為短程，作為往重要地點（如舊金山國際機場）的聯絡道。這些州際公路通過的橋樑均為單向收費。
薩克拉門托
80號州際公路離開灣區之後，進入薩克拉門托谷地。505號州際公路在瓦卡維爾附近匯入，續往東北行經戴維斯進入薩克拉門托市區。在市區西側分出商業線往市中心，公路主線則繞行市區北緣，稱為外環高速公路（Beltline Freeway）。商業線則稱為首府高速公路（Capital City Freeway）。二條高速公路與5號州際公路交會後，在市區東北角合流繼續往東北進入內華達山脈。
外環高速公路在1958年核准興建（原始編號為242號加州州道），1964年改編為880號州際公路，1972年完工。80號州際公路原本使用首府高速公路穿過薩克拉門托，但首府高速公路東半段不符合州際公路標準，1978年，市區內連線首府高速公路和外環高速公路的160號加州州道升級計畫被取消，聯邦即將80號州際公路改道行經外環高速公路，首府高速公路則改編為商業線，外環高速公路的880編號亦撤銷。
中西部段
愛荷華州
自內布拉斯加州進入愛荷華州，途徑得梅因，與縱向35號高速公路交叉，後經過愛荷華城，在284號出口附近，有世界最大的高速公路卡車休息中心，再往東經過闊德城，跨越密西西比河進入伊利諾州。伊利諾州
80號州際公路在愛荷華州和伊利諾州交界的闊德城分出88號州際公路與74號州際公路後，往東穿過伊利諾
本段公路穿過伊利諾州北部平原地帶農業區，在進入芝加哥之前僅有零星小鎮分布，大致與6號美國國道平行。其中在普林斯頓附近向南分出180號州際公路往亨內平，至拉薩爾與39號州際公路交叉，繼續往東至芝加哥南郊喬利埃特與55號州際公路交會後，355號州際公路亦在附近匯入，再往東行數哩後與57號州際公路交會後，併入三州收費公路。
印第安納州
80號州際公路在印第安納州分別與94號州際公路與90號州際公路共構，其中與94號州際公路共構段名為波爾曼快速道路（Borman Expressway）與90號州際公路共構段則是印州收費公路的一部份。I-80與I-94共構線由芝加哥南邊的伊利諾州州界進入印第安納州加里，與I-90交會後（湖站）換與I-90共構，進入印州收費公路。I-80沿印第安納州北緣經南彎橫貫全州進入俄亥俄州接續俄亥俄州收費公路往托萊多，其中在印州東北角與69號州際公路交會。印第安納州段全長243.91公里。里程與所經都市
所經州份 | 哩程數 | 所經主要都市 （粗體化的城鎮為使用在交通標誌上的正式指定定點城市） | |
|---|---|---|---|
英里 | 公里 | ||
加利福尼亞州 | 199.24 | 199.24英里（320.65千米） | 舊金山、奧克蘭、柏克萊、薩克拉門托 |
內華達州 | 410.67 | 410.67英里（660.91千米） | 雷諾、戰鬥山、埃爾科 |
猶他州 | 196.34 | 196.34英里（315.98千米） | 鹽湖城 |
懷俄明州 | 402.76 | 402.76英里（648.18千米） | 埃文斯頓、岩石泉、拉勒米、夏延 |
內布拉斯加州 | 455.32 | 455.32英里（732.77千米） | 錫尼、北普拉特、吉爾尼、大島市、林肯、奧馬哈 |
愛荷華州 | 303.23 | 303.23英里（488.00千米） | 康瑟爾布拉夫斯、得梅因、愛荷華城、達文波特 |
伊利諾州 | 163.52 | 163.52英里（263.16千米） | 莫林─岩石島、喬利埃特、芝加哥（外環線，由I-55、I-57、I-90、I-94進入市區） |
印第安納州 | 151.56 | 151.56英里（243.91千米） | 南彎 |
俄亥俄州 | 237.48 | 237.48英里（382.19千米） | 托萊多、克里夫蘭（外環線，由I-90進入市區）、揚斯敦 |
賓夕法尼亞州 | 311.07 | 311.07英里（500.62千米） | 夏隆、克拉里恩、貝勒馮、威廉波特（經I-180）、布倫斯堡、黑澤爾頓、史特拉斯堡、德拉瓦水峽 |
新澤西州 | 68.54 | 68.54英里（110.30千米） | 內特孔 、帕特森、紐約市（經I-95） |
全長 | 2,899.54 | 2,899.54英里（4,666.36千米） |
