病因
當前人類正暴露於6萬種以上化學物質的威脅中，其中包括3萬種以上的藥品和保健品，另有3萬餘種的食品添加劑和環境污染物質，這些外因性化學物質多在肝臟各種酶的作用下轉變為水溶性強的物質由腎臟排出。肝臟是藥物代謝的主要臟器，因而也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損害。據統計，目前至少有1100種藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥及保健藥也有導致肝損害的可能。常見的可能導致肝損害的藥物有：
1、抗腫瘤藥：
①烷化劑：如苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、白消安、硫代鳥嘌呤、達卡巴嗪等。
②抗代謝藥：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他濱等。
③抗生素類：阿黴素、柔紅黴素、博來黴素、放線菌素等。
④鉑製劑：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等了。
⑤拓撲異構酶抑制劑：依託泊苷、伊立替康等。
⑥其它抗腫瘤藥：紫杉醇、左鏇門冬醯胺酶等。
2、抗菌藥物：氨苄青黴素、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢氨苄、安滅菌、氨曲南、紅黴素、阿齊黴素、乙醯螺鏇黴素、新生黴素、林可黴素、四環素、金黴素、土黴素、氯黴素、磺胺甲基異唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、乙胺丁醇、呋喃妥因、呋喃唑酮、兩性黴素B、異煙肼、利福平(異煙肼和利福平同時使用時比單獨使用異煙肼時更容易引起肝功能異常）、對氨基水楊酸、吡嗪醯胺、乙硫異煙胺、環絲氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、米諾環素、酮康唑、灰黃黴素等。
3、抗寄生蟲藥：氯喹、酒石酸銻鉀、甲硝唑、砷凡納明、四氯乙烯、四氯化碳等。
4、解熱鎮痛消炎藥物：乙醯水楊酸、撲熱息痛、對乙醯氨基酚、雙氯滅痛、保泰松、別嘌呤醇、辛可芬、丙磺舒、散利痛等，曾有患者由於對鎮痛藥哌替啶過敏而導致藥物性肝炎。
5、神經精神系統藥物及麻醉藥：氟烷、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、硫利噠嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、匹莫齊特、利培酮、苯巴比妥、丙戊酸、苯妥英、甲苯比妥、苯甲雙酮、乙甲雙酮、水合氯醛、副醛、奮乃靜、帕羅西汀、苯乙肼、尼拉米、苯環丙肼、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、米安色林、馬普替林等。
6、抗風濕及痛風藥：甲氨蝶呤、來米氟特、柳氮磺胺吡啶、別嘌醇、苯溴馬隆、苯碘達隆、苯醯香豆酮等。
7、激素類藥物及內分泌系統疾病用藥：甲基睪丸素、丙酸睪丸素、苯丙酸諾龍、甲苯磺丁脲、格列本脲、氯磺丙脲、氟甲醯胺、丙基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、達那唑、曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖等。
8、維生素及酶類藥物：維生素A、煙酸、天門冬醯胺酶等。
9、消化系統及肝病用藥：西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、干擾素、聯苯雙酯、雙環醇等。
10、心血管系統疾病用藥：奎尼丁、硝苯地平、肼屈嗪、雙肼屈嗪、甲基多巴、優降寧、安妥明、氯貝丁酯、非諾貝特、辛伐他汀、煙酸、煙酸肌醇酯等。
11、中草藥及中成藥：
①單味中藥：雷公藤、黃獨、何首烏、斑蝥、娛蛤粉、蒼耳子、白果、大黃、澤瀉、黃藥子、相思子、野百合、天花粉、千里光、川楝子、貫眾、艾葉、芫花、常山、藤黃、白鮮皮等。
②中成藥：壯骨關節丸、消核片、逍遙丸、消銀片、消癬寧、消石丹、天麻丸、首烏片、消咳喘、安絡丸、華佗再造丸、大活絡丹、小柴胡湯、白蝕丸、補腎益壽膠囊、複方青黛丸、消核片、痔血膠囊等均可引起肝損害。
預防
一、一級預防
1、增強機體抵抗力，戒除不良嗜好，減少疾病，減少用藥物的機會，縮短藥物治療時間。
2、用藥前了解各種藥物的不良反應，儘量避免選用肝毒性較大的藥物，儘量避免同時使用多種藥物治療。
3、了解既往用藥情況、藥物過敏史和家族藥物不良反應史，避免使用可能導致肝損害的藥物。
4、藥物治療期間不要飲酒、吃葡萄柚等影響P-450酶活性的飲食。
二、二級預防
服藥治療期間應定期監測肝功能，以早期發現肝功能異常，早期診斷藥源性肝損害，使藥損害得到早期治療。
三、三級預防
慢性藥源性肝損害、藥源性自身免疫性肝病和藥物引起的腫瘤應給予適當的治療和監測，防止肝硬化和肝癌的發生。
併發症
1、肝硬化
少數患者及某些藥物誘導的自身免疫性肝損害患者發展為慢性肝炎，導致肝硬化。
2、肝衰竭
少數患者肝損害嚴重，發生急性肝衰竭，甚至死亡。
診斷標準
1978年日本標準
1、用藥後1～4周(無絕對限定)發生肝功損害；
2、初發症狀有發熱、皮診、瘙癢和黃疸等(>2項)；
3、外周血嗜酸性細胞增加(>6%)或白細胞增加(儘早檢測)；
4、藥物淋巴細胞刺激試驗和皮膚試驗陽性；
5、偶然再用藥再次發生肝損。
如患者有①+④或①+⑤項可確診，如有①+②或①+③項則擬診。
1990年Danan方案
一、藥物性肝損害診斷標準：
1、“肝損傷”是在缺乏組織學檢查依據的情況下，ALT或結合膽紅素升高達正常上限2倍以上(ALT≥2 ULN)，或AST、ALP和總膽紅素(TBIL)聯合升高，且其中之一升高達正常上限2倍以上；
2、若單純AST、ALP或TBIL≥2 ULN或ALT、AST、ALP和TBIL升高介於1～2 ULN，則稱為“肝臟化驗檢查異常”，不宜稱為“肝損傷”；
3、將ALT及ALP均以正常上限的倍數表示，若其比值(ALT/ALP)≥5或ALT≥2ULN，則診為“肝細胞性肝損傷”；若ALP≥2 ULN或ALT/ALP≤2，則診為“膽汁淤積性肝損傷”；若ALT≥2ULN，ALP升高，且ALT/ALP >2～<5，則診為“混合性肝損傷”。
二、藥物與肝損傷的因果關係分為以下三類：
1、藥物相關性肝損害(具有下述①～③三項中的兩項再加上第④項)：
①用藥後5～90天出現症狀或發現化驗檢查異常支持藥物性肝損害；用藥後<5天或>90天出現症狀或發現化驗檢查異常，或停藥後15天內出現肝細胞損害或30天內出現淤膽為可疑的藥物性肝損害。
②停藥後8天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50%以上強烈支持藥物性肝損害；肝細胞型停藥後30天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50%以上，淤膽型停藥後180天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50%以上支持藥物性肝損害。
③排除其它致病因素。
④再次用藥，轉氨酶升高達正常上限兩倍以上。
2、非藥物相關性肝損害(具有下述三項中的①或②再加上第③項)：
①用藥前即出現症狀及化驗檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15天后出現症狀或發現化驗檢查異常不支持藥物性肝損害；
②肝細胞型停藥後30天內轉氨酶超過正常上限的部分下降不足50%，淤膽型停藥後180天內轉氨酶超過正常上限的部分下降不足50%不支持藥物性肝損害；
③存在其它致病因素。
3、不確定性藥物性肝損害：
①在存在其它致病因素的情況下，用藥與出現症狀或發現化驗檢查異常的時間支持藥物性肝損害；
②無其它致病因素，但用藥與出現症狀或發現化驗檢查異常的時間不支持藥物性肝損害。
我國以往常用的診斷標準
日本標準基礎上修改的藥物性肝損害診斷標準：
①用藥後1～4周內出現肝損害(睪酮類、腎上腺皮質激素等除外)；
②初發症狀可有發熱、皮疹、瘙癢等過敏徵象；
③末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06；
④有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現；
⑤藥物淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性；
⑥病毒性肝炎血清標誌物均為陰性；
⑦有藥源性肝損害史，再次套用相同的藥物可誘發（有危害，不可用）。凡具備上述第①條再加上②～⑦條中任何兩條即可考慮藥源性肝損害。
2007年我國急性藥物性肝損傷診治建議(草案)
1、診斷標準：
①有與藥物性肝病發病規律相一致的潛伏期：初次用藥後出現肝損傷的潛伏期一般在5～90 d內，有特異質反應者潛伏期可少於5 d，慢代謝藥物(如胺碘酮)導致肝損傷的潛伏期可超過90 d；停藥後出現肝細胞損傷的潛伏期少於或等於15 d，出現膽汁淤積性肝損傷的潛伏期少於或等於30 d。
②有停藥後肝臟異常指標迅速恢復的臨床過程：肝細胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內下降超過50%(高度提示)，或30 d內下降等於或超過50%(提示)；膽汁淤積型的血清鹼性磷酸酶或總膽紅素峰值水平在180 d內下降等於或超過50%。
③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。
④再次用藥反應陽性：有再次用藥後肝損傷復發史，肝酶活性水平升高至少大於正常值上限的2倍。
符合以上診斷標準的①、②與③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝病。
2、排除標準：
①不符合藥物性肝病的常見潛伏期，即服藥前已出現肝損傷，或停藥後發生肝損傷的間期超過15d，發生膽汁淤積型或混合性肝損傷超過30d(即相關指標異常超過30d(除慢代謝藥物外)。
②停藥後肝臟異常升高指標不能迅速恢復，在肝細胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30d內下降少於50%；在膽汁淤積型中，血清鹼性磷酸酶或總膽紅素峰值水平在180d內下降少於50%。
③有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。
如果具備第③項，且具備第①、②項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝病。
3、疑似病例
①用藥與肝損傷之間存在合理的時序關係，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態；
②用藥與發生肝損傷的時序關係評價(即首劑用藥至發生肝損傷的時間一般在5～90 d內；停藥後肝臟異常升高指標一般迅速恢復；再次服用該藥後又出現肝臟指標明顯異常)沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。
治療目標
一、藥源性肝損害的治療原則：
1、停用可疑藥物：輕度肝損害多數能在停藥後短期內康復。
2、加速藥物排泄：對誤食、誤服大量致肝損害的藥物者6小時內可通過洗胃、導瀉、加用活性炭吸附劑等清除胃腸殘留的藥物。也可採用利尿、血液透析、血液超濾等方法促進藥物的排泄和清除。
3、解毒治療：某些特殊藥物中毒的患者可用相應的解毒藥物治療。
4、抗氧化劑治療：谷胱甘肽。
5、保肝護肝治療：甘草酸製劑。
6、促進膽紅素代謝及膽汁排泄：腺苷蛋氨酸、消膽胺、熊去氧膽酸、皮質激素、門冬氨酸鉀鎂、苯巴比妥等。
7、支持治療：休息，給予對症支持治療，以維持內環境的穩定, 維護重要器官的功能, 促進肝細胞的再生，必要時可套用白蛋白或輸新鮮冰凍血漿，嚴重肝衰竭者可給予人工肝支持治療。
8、肝移植：重症患者導致肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時，可考慮肝移植。
藥物性肝損傷的表現
藥物性肝損傷的臨床特點和病變程度可有較大區別，通常分為急性和慢性兩種。急性藥物性肝損傷包括急性肝炎型、肝內膽汁淤積型、急性脂肪肝型和混合型等。以急性肝炎型最多見，臨床診斷有一定的難度。一方面它所引發的臨床表現與病毒性肝炎表現沒有太大區別，也可出現乏力、食欲不振、肝區不適等；肝功能異常與病毒性肝炎患者相比也無特殊之處。另一方面，因我國人群中B肝表面抗原〔HBsAg)攜帶率很高，這些攜帶者一旦發生藥物性肝損傷常常被診斷為B型肝炎。因此，對肝損傷患者，如忽略了傷肝藥物史的詢問，則非常容易漏診或誤診。
藥物性肝損傷診斷標準可參考以下幾點：①使用某種傷肝藥物後的1—4周(少數患者的潛伏期可以更長)出現肝損傷的表現。②除有肝炎的一般表現外，首發症狀可有發熱、皮疹、皮膚瘙癢等。③周圍血象嗜酸粒細胞大於6%。④有肝內膽汁淤積的表現和/或肝實質細胞損害的病理改變。⑤各種病毒標誌物檢測陰性。⑥再次用藥後仍可發生肝損害者。
慢性藥物性肝損傷類似於慢性肝炎。除肝臟損害外還可出現肝外表現，個別患者可發展為肝硬化，常因為損肝藥物未能及時終止或誘發機體免疫功能紊亂而導致炎症持續發展所致。因此，藥物性肝損傷應引起醫生和患者的極大重視。
