B型肝炎病毒(HBV)是一個高變異的病毒，在它逆轉錄複製過程中，因RNA聚合酶和逆轉錄酶缺乏校正功能，可使病毒在複製過程中發生一個或多個核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續性感染過程中自然變異;也可以受人體免疫應答和疫苗接種，使病毒受免疫壓力而導致變異;也可以因各種抗病毒藥物治療誘導病毒變異。
HBV對抗病毒藥物的耐藥分為表型耐藥和基因型耐藥。表型耐藥是指在治療期間病毒水平上升，一般用抗病毒藥物濃度(IC50)測定，IC50增加說明藥物敏感性下降或耐藥程度增加，需要更大的藥物劑量才能抑制變異的病毒。基因型耐藥是指病毒聚合酶基因突變，形成新的病毒基因序列，一般採用DNA測序、基因晶片等方法測定。發生變異的病毒常可改變其生物學特性，給慢性B型肝炎防治帶來一系列問題。因此加強HBV變異的研究，具有重要的生物學及臨床意義。
拉米夫定誘導的YMDD變異
拉米夫定是第一個被批准用於治療慢性B型肝炎的核苷類似物。它能顯著降低HBV DNA水平，並可以使患者肝功能恢復正常和肝臟組織學改善。但是隨著用藥時間延長，HBV產生耐藥讓醫師和患者顧慮重重。
HBV對拉米夫定耐藥是HBV DNA聚合酶突變所致。耐藥基因位點(YMDD)位於聚合酶的C區(rtM2041或rtM204V)，分別是YMDD中的蛋氨酸(M)被異亮氨酸(I)或纈氨酸(V)所替代，形成YIDD或YVDD變異，這兩種變異分別是HBV基因組第739位鹼基腺嘌呤被鳥嘌呤取代(A→G)和第741位鹼基鳥嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T)。拉米夫定作用靶位為HBV DNA聚合酶C區。有研究表明，拉米夫定與HBV逆轉錄酶的親和力與位於第552位胺基酸側鏈長度有關，異亮氨酸和纈氨酸取代蛋氨酸，使側鏈胺基酸長度縮短，使逆轉錄酶dNTP結合區增大，不適於拉米夫定結合，從而誘發耐藥性。此外，位於逆轉錄酶B區第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M)，可增加HBV的複製能力和耐藥性。
拉米夫定所誘導的YMDD變異的比例隨著服藥時間的延長而增加，第1年、2年、3年、4年的耐藥發生率分別為14%、38%、49%和66%。當變異株成為優勢株時，就可能出現耐藥，病毒重新活躍複製，病毒載量升高。
變異耐藥的結果有以下幾種可能:①病毒載量升高，肝功能正常，一般在出現變異的早期;②病毒載量升高，肝功能異常，大多數病例在病毒反彈後的1~4個月時出現轉氨酶升高;③個別病例出現病情急劇惡化，肝功能失代償。出現肝功能失代償的病例多集中在肝臟基礎差或晚期肝病的患者。
HBV對拉米夫定耐藥導致肝炎急性發作，與宿主的免疫因素和病毒複製有關。病毒滴度高可激活機體抗HBV的細胞免疫反應，如果這種反應足夠強大，可實現HBeAg血清轉換、HBV DNA消失和機體恢復。如果這種反應不足以抑制病毒複製，則表現為肝功能持續異常。如果這種強大的免疫反應發生在肝臟基礎差或晚期肝病患者，則可能出現快速進展的肝功能失代償，甚至肝衰竭。因此，拉米夫定長期治療過程中YMDD變異的發生及由此所引發的病毒反彈、肝功能惡化應引起臨床醫師的關注。在抗病毒藥物的選擇以及是否延長拉米夫定治療期限時，要權衡抗病毒效果與出現耐藥後可能帶來的病情加重之間的利弊，尤其是終末期肝病的病人。
在出現病毒變異耐藥後，應根據病人的個體情況改用其他抗病毒藥物治療，如干擾素、其他核苷類藥物等。但應注意的是，最好將新的抗病毒藥物與拉米夫定重疊使用1~3個月，以免造成因突然停用拉米夫定，導致可能還存在的野毒株失去抑制而大量複製，進一步加重病情。
HBV對阿德福韋酯的耐藥變異
阿德福韋酯是第一個核苷酸類似物，它的二磷酸結構形式能直接抑制DNA聚合酶，進而抑制HBV複製。它的抗病毒作用位點不同於拉米夫定，這也是HBV對阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎。阿德福韋酯的抗病毒療效與拉米夫定類似，只是在初始階段病毒負荷下降的速度較慢。在長期接受阿德福韋酯治療的病例中也發現了耐藥變異株(N236T或A181V)，但其發生率很低。對於HBeAg陽性病人，套用阿德福韋酯l年、2年、3年時耐藥發生率分別為0、1.6%和3.1%。HBeAg陰性患者1年、2年、3年的耐藥發生率分別為0、3.0%和5.9%~11%。所有拉米夫定耐藥株對阿德福韋酯均敏感，而阿德福韋酯耐藥株對拉米夫定也敏感。到目前為止，還沒有發現同時對這兩種抗病毒藥物都耐藥的病毒株。
根據阿德福韋酯初始治療作用慢、耐藥率低的特點，比較適用於肝臟基礎稍差的病人，能儘可能減少因病毒變異所造成的病情反覆。正是由於阿德福韋酯有這樣的特點，不適合用於因病毒複製所致的重症肝炎病人，在替代拉米夫定治療YMDD變異株時，要與拉米夫定重疊使用l~3個月，根據病毒和肝功能的情況調整治療。
HBV對恩替卡韋的耐藥變異
恩替卡韋是環氧羥碳脫氧鳥苷，三磷酸結構形式的恩替卡韋主要通過抑制病毒聚合酶的引導、從前基因組到負鏈的逆轉錄和DNA正鏈合成。恩替卡韋可抑制耐拉米夫定毒株的複製，但抗病毒活性降低。體外實驗表明，拉米夫定耐藥株對恩替卡韋的敏感性低於野毒株，HBV變異位點為rt184、rt202、rt250，可能是通過限制恩替卡韋與HBV多聚酶的結合從而導致耐藥發生。恩替卡韋對不同變異病毒株抗病毒活性降低程度不同，對M204I變異株要求恩替卡韋濃度增高(約30倍)。Ⅲ期臨床研究結果顯示，對發生YMDD變異者將恩替卡韋劑量提高至每日l mg能有效抑制HBV DNA複製。對初治患者治療1年時對恩替卡韋的耐藥發生率為0，但對已發生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發生率為5.8%，只有在感染拉米夫定耐藥變異株的病人，才會出現恩替卡韋耐藥表型。
合理選擇抗病毒藥物
《中國慢性B型肝炎防治指南》提出B肝治療的總體目標是:“最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化 、肝細胞癌及其併發症的發生，從而改善患者生活質量和延長生存時間”。慢性B型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對症治療，其中抗病毒治療是關鍵。
核苷類藥物的問世為B型肝炎的抗病毒治療提供了新的手段，給臨床醫師和B肝病人帶來了新的希望。但隨著用藥時間的延長，核苷類藥物的耐藥性問題越來越受到醫師和病人的關注。作為一個理想的抗HBV藥物，應滿足以下幾個條件:有強大且持久的抗病毒效應，可以使生化、血清學及組織學改善，安全，無耐藥產生，方便，具有良好成本效益比。目前還沒有一個藥能夠達到這樣的要求，因此需要臨床醫師合理選擇、利用現有的藥物，儘量彌補它們的不足，達到有效的抗病毒目的。
拉米夫定起效快，抑制病毒作用強，價格相對便宜，但病毒變異率、停藥後反彈率高，由此造成的病情加重較多見，比較適用於大多數慢性B肝，對於失代償期的肝病要特別注意病毒變異和患者的依從性問題，及早調整治療。
阿德福韋酯最主要的特點是病毒變異率低，與拉米夫定沒有交叉耐藥，但初始起效慢，抑制病毒的作用較拉米夫定、恩替卡韋弱，比較適用於有YMDD變異的患者以及肝功能基礎稍差的患者，以免病毒過早變異導致病情加重。
恩替卡韋起效快，抑制病毒作用最強，病毒變異率亦低，但對拉米夫定耐藥患者會出現表型耐藥，價格較貴。適用於經濟條件較好、病毒滴度較高、重症病人急需快速降病毒治療以緩解肝臟炎症的患者。
要特別提醒的是，由拉米夫定、恩替卡韋換用阿德福韋酯時，應重疊用藥1~3個月，避免因病毒反彈導致的病情加重。
古人云：知己知彼百戰不殆。作為一位臨床醫師，就要知己知彼，才能融會貫通為病人看好病。所謂知己，就是掌握手中武器(藥物)的性能，有豐富的臨床經驗;所謂知彼，就是了解患者的病情及個體差異。雖然是同一種疾病，對不同的病人或同一個病人不同的疾病時期，都要採取不同的個體化治療方案，才能使病人得到最合理、最恰當的治療。
B肝病毒耐藥的危害
一、肝硬化、肝癌發生幾率增高。在B肝治療過程中，一旦B肝病毒的結構發生改變，產生變異，就有可能發生耐藥。B肝病毒耐藥一旦發生，原本對病毒有效的藥物就會失去療效或者療效大大下降，由此造成患者病毒反彈、血清ALT升高、疾病進展、e抗原血清轉換率下降，同時，患者發展為肝硬化、肝癌等嚴重併發症的風險也將大大增加。
二、影響治療效果。B肝病毒發生變異時，常可引起藥物治療效果減低。目前多數學者認為HBV前C區基因發生變異時，雖藥物治療有效，但復發率增高，持久療效降低。
三、加重患者心理負擔和精神壓力。由於B肝病毒耐藥發生之後，患者進行換藥或加藥治療易產生多藥耐藥，從而限制了患者後續治療的選擇，使其陷入耐藥、換藥、再耐藥的迷途困境，治療之路越走越窄。由此耐藥患者將需面臨沉重的心理負擔和精神壓力。而由於心理狀態與免疫狀態相關，嚴重的負面情緒甚至會進一步導致患者病情加重，進入“疾病與心理”的惡性循環。
