藥品信息
熊去氧膽酸| CASRN | 128-13-2 |
| EINECS號 | 204-879-3 |
| 分子式 | C24H39O4 |
| 分子量 | 391.5646 |
該品為：3a,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸。按乾燥品計算，含C24H40O4不得少於98.5%。
主要性狀
該品為白色粉末；無臭，味苦。該品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。熔點：該品的熔點（附錄ⅥC）為200～204℃。
比鏇度：取該品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含40mg的溶液，依法測定（附錄ⅥE），比鏇度為+59.0°至+62.0°。
臨床作用
熊去氧膽酸如何鑑別
（1）取該品10mg，加硫酸1ml與甲醛1滴使溶解，放置5分鐘後，再加水5ml，生成藍綠色懸浮物。（2）該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致.
（3）檢查異臭取該品2.0g，加水100ml，煮沸2分鐘，應無臭。
（4）氯化物取該品1.0g，加冰醋酸10ml，振搖使溶解，加水稀釋至100ml，搖勻，放置10分鐘，濾過，取續濾液25ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
（5）硫酸鹽取上述氯化物項下剩餘的濾液40ml，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液2.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.05%）。
（6）有關物質取該品，加氯仿-乙醇（9:1）製成每1ml中含1.0mg的溶液，作為供試品溶液；另取鵝去氧膽酸對照品，加氯仿-乙醇（9:1）製成每1ml中含15μg的溶液，作為對照品溶液（1）；再取膽石酸對照品，加氯仿-乙醇（9:1）製成每1ml中含1.0μg的溶液，作為對照品溶液（2）。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗，吸取上述三種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿-丙酮-冰醋酸（7:2:1）為展開劑，展開後，晾乾，於120℃加熱30分鐘，噴以20%磷鉬酸的乙醇溶液，再在120℃加熱2～3分鐘，立即檢視。供試品溶液如顯與對照品溶液（1）相應的雜質斑點，其顏色與對照品溶液（1）的主斑點比較，不得深；如顯其他雜質斑點，其顏色與對照品溶液（2）所顯的主斑點比較，不得更深。
其它信息
乾燥失重：取該品，在105℃乾燥2小時，減失重量不得過1.0%。熾灼殘渣：取該品1.0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.2%。
鋇鹽：取異臭項下的溶液，加鹽酸2ml，煮沸2分鐘，放冷，濾過，並用水洗滌，洗液與濾液合併使成100ml，搖勻；取10ml，加稀硫酸1ml，不得發生渾濁。
重金屬：取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之二十。
砷鹽：取該品1.0g，加水23ml溶解後，加鹽酸5ml,依法檢查，應符合規定（0.0002%）。
含量測定
取該品約0.5g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）40ml與新沸過的冷水20ml，溶解後，加酚酞指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加新沸過的冷水100ml，繼續滴定至終點。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於39.26mg的C24H40O4。測定方法
方法名稱：熊去氧膽酸—熊去氧膽酸的測定—中和滴定法套用範圍：該方法採用中和滴定法測定熊去氧膽酸（C24H40O4）的含量。
該方法適用於熊去氧膽酸的測定。
方法原理：取供試品適量，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）與新沸過的冷水溶解，加酚酞指示液，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於39.26mg的C24H40O4，計算，即得。
試劑：1.水（新沸放置至室溫）
2.中性乙醇
3.氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
4.酚酞指示液
5.基準鄰苯二甲酸氫鉀
儀器設備：
試樣製備：1.氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
配製：取氫氧化鈉適量，加水振搖使溶解成飽和溶液，冷卻後，置聚乙烯塑膠瓶中，靜置數日，澄清後備用。取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過的冷水使成1000mL，搖勻。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏：置聚乙烯塑膠瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
2.酚酞指示液
取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。
操作步驟：取該品0.5g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）40mL與新沸過的冷水20mL，溶解後，加酚酞指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加新沸過的冷水100mL，繼續滴定至終點，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於39.26mg的C24H40O4。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測定”用烘乾法，取供試品2~5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量（%）。
藥理作用
本藥可促進內源性膽汁酸的分泌，減少重吸收；拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜；溶解膽固醇性結石；並具有免疫調節作用.熊去氧膽酸膠囊不應與考來烯胺（消膽胺）、考來替泊（降膽寧）、氫氧化鋁和/或氫氧化鋁-三矽酸鎂等藥同時服用，因為這些藥可以在腸中和熊去氧膽酸結合，從而阻礙吸收，影響療效。如果必須服用上述藥品，應在服用該藥前兩小時或在服藥後兩小時服用熊去氧膽酸膠囊。熊去氧膽酸膠囊可以增加環孢素在腸道的吸收，服用環孢素的患者應做環孢素血清濃度的監測，必要時要調整服用環孢素的劑量。個別病例服用熊去氧膽酸膠囊會降低環丙沙星的吸收。適應症膽固醇性膽結石。原發性膽汁淤積性肝硬變，原發性硬化性膽管炎。膽汁返流性胃炎。該品用於膽固醇型膽結石，形成及膽汁缺乏性脂肪瀉，也可用於預防藥物性結石形成及治療脂肪痢（迴腸切除術後）。
用法用量膽固醇性膽結石10mg/kg體重/日。結石必須是X射線能穿透的，同時膽囊收縮功能須正常。原發性膽汁淤積性肝硬變，原發性硬化性膽管炎15mg/kg體重/日。膽汁返流性胃炎250mg/日，睡前服。
不良反應常見腹瀉、偶有便秘、變態反應、瘙癢、頭痛、頭暈、胃痛、胰腺炎和心動過緩等。治療期可引起膽結石鈣化，軟便。
禁忌症急性膽系感染、膽道梗阻、孕婦及哺乳期婦女。
藥物相互作用與消膽胺、考來替泊及含氫氧化鋁的抗酸劑合用可致本藥吸收減少。
熊去氧膽酸（3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，UDCA）是一種二羥基膽酸，在人類總膽汁中占3%。最早由日本岡山大學的Shoda從中國熊膽汁中分離而命名，1985年Leuschner等用其治療合併肝炎的膽結石時發現血清轉氨酶降低，此後大量臨床研究也證實了UDCA對一些肝病有確切的治療作用。現將其治療肝病的作用機制及療效簡介如下：
作用機制膽汁淤積性肝病與鵝去氧膽酸、去氧膽酸和石膽酸的積聚有關，這些膽酸由於去垢作用而引起肝細胞損害。UDCA是一種無毒性的親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在迴腸的吸收。通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網路，並通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中內源性疏水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。UDCA還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。上述作用具體表現在：（1）細胞保護作用。UDCA結合物能明顯減輕疏水膽酸誘發的肝細胞的細胞溶解，減少培養鼠和人類肝細胞由毒性膽酸誘發的細胞凋亡。（2）膜穩定作用。UDCA可防止膽酸誘發的線粒體膜滲透性改變，也就是說可通過膜穩定作用來防止毒性膽酸誘發的線粒體膜、基底膜和小膽管膜損害。（3）抗氧化作用。UDCA能抑制毒性膽酸引起的枯否細胞激活，還能增加肝細胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝細胞的氧化損傷。（4）免疫調節作用。UDCA通過降低疏水膽酸的刺激作用間接抑制，並通過激活糖皮質激素受體直接抑制組織相容性複合體（MHC）Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達。
臨床套用
熊去氧膽酸原發性硬化性膽管炎（PSC）。PSC為一種罕見的膽汁淤積性疾病，表現為肝內外膽管狹窄和擴張。最近的一項由105例患者組成，治療時間平均為2.2年的前瞻性隨機安慰劑對照試驗（UDCA每日13～15毫克/千克）顯示，患者的生化指標顯著改善，臨床症狀和肝組織學均無顯著變化。但對於明顯的膽管狹窄，在內鏡治療的同時加用UDCA可以改善患者的預後。
妊娠肝內膽汁淤積症（ICP）。ICP常發生於妊娠晚期，主要症狀為，孕婦出現瘙癢、黃疸，可致早產、死胎、死產等併發症。認為是在遺傳的基礎上，與體內雌激素升高有關。一項UDCA治療IPC的隨機雙盲安慰劑對照試驗包括15例患者，治療組瘙癢和肝生化指標有改善，8例孕婦（接受UDCA1.0克/天）在或近預產期分娩；而用安慰劑治療的7例孕婦中有5例在孕36周分娩，其中1例為死胎。治療期間未見母、嬰副作用發生。因此，UDCA治療ICP似乎是有效安全的。
膽囊纖維化肝病（CF）。Colom鄄bo等在一項包括55例患者的隨訪雙盲安慰劑對照試驗中，將UDCA治療（每日15毫克/千克）1年後與安慰劑組進行比較。結果發現，治療組症狀、營養情況、生化指標等均顯著改善。VandeMeeberg和SulliVan等報導，較高劑量UDCA（每日20毫克/千克）的療效優於較低劑量（每日5～15毫克/千克）。
慢性C型肝炎。2001年有幾項UDCA聯合α-干擾素治療慢性C型肝炎的隨機安慰劑對照試驗報導，治療後生化指標改善，但對C肝病毒（HCV)-RNA的清除無效，肝組織學特徵也無改變。
其他。有研究顯示，UDCA與環孢素A及甲氨喋呤合用治療異型骨髓移植，UDCA能防止靜脈閉塞和急性移植物抗宿主病的發生。每日15毫克/千克的UDCA可改善進行性家族性肝內膽汁淤積症、膽管閉鎖以及全胃腸外營養相關肝病的膽汁淤積症狀及生化指標。UDCA用於治療其他肝病的研究也已開展，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性復發性肝內膽汁淤積症、先天性肝內膽管囊性擴張症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等，其療效均有待進一步評價。內容說明
熊去氧膽酸說明【藥物名稱】
中文通用名稱：熊去氧膽酸
英文通用名稱：UrsodeoxycholicAcid
其它名稱：護肝素、脫氧熊膽酸、烏索脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、優思弗、AcidumUrsodesoxycholicum、Actigall、Chenodiol、Cholit-Ursan、Delursan、Destolit、UDCA、Ursacol、URSO、Ursochol、UrsodesoxycholicAcid、Ursodiol、Ursofalk、Ursolvan、Usochol
【臨床套用】
1.主要用於不宜手術治療的膽固醇型膽結石：適用於膽囊功能正常、透光、直徑10-15mm的非鈣化結石。
2.預防膽結石形成：用於需長期服用易形成膽固醇結石的藥物(如雌激素、氯貝丁酯及其衍生物、考來烯胺)的患者、長期進食高膽固醇飲食者或有易感遺傳因素者，以預防膽結石形成。
3.治療膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。
4.迴腸切除術後脂肪瀉、高三醯甘油血症、肝腫大、慢性肝炎等，亦可用於膽汁反流性胃炎。
5.還用於原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎(國外資料)。
【藥理】
1.藥效學熊去氧膽酸(UDCA)為鵝去氧膽酸(正常膽汁中的初級膽汁酸)的7-β異構體，具有以下作用特點：(1)增加膽汁酸的分泌，導致膽汁酸成分的變化，使其在膽汁中含量增加，有利膽作用。(2)能抑制肝臟膽固醇的合成，顯著降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數，從而有利於結石中膽固醇逐漸溶解。UDCA還能促進液態膽固醇晶體複合物形成，後者可加速膽固醇從膽囊向腸道排泄、清除。(3)鬆弛Oddi括約肌，加強利膽作用。(4)減少肝臟脂肪，增加肝臟過氧化氫酶的活性，促進肝糖原的蓄積，提高肝臟抗毒、解毒能力；並可降低肝臟和血中三醯甘油的濃度。(5)抑制消化酶、消化液的分泌。(6)國外研究亦表明，UDCA對慢性肝臟疾病具有免疫調節作用，能明顯降低肝細胞Ⅰ型人類白細胞組織相容性抗原(HLA)的表達，降低活化T細胞的數目。
鵝去氧膽酸(CDCA)與本藥相比，在溶石機制及功效上基本相同，但CDCA用量較大、耐受性稍差、腹瀉發生率高，且對肝臟有一定毒性。國外資料提示本藥還具有以下特點：(1)引起的溶石效應比CDCA迅速。(2)與CDCA不同的是，患者體重不是治療成功與否的預測指標。(3)有證據表明本藥對較大結石的溶解率高於CDCA。(4)本藥的療效呈非劑量依賴性。故已較少套用CDCA，推薦本藥作為治療膽固醇型膽結石的首選藥。
2.藥動學本藥呈弱酸性，口服後通過被動擴散而迅速吸收，在1小時及3小時分別出現兩個血藥濃度峰值。由於僅少量藥物進入體循環，故血藥濃度很低。最有效的吸收部位是具有中等鹼性環境的迴腸，吸收後在肝臟與甘氨酸或牛磺酸結合，從膽汁排入小腸，參加腸肝循環。小腸內結合的UDCA一部分水解回復為游離型，另一部分在細菌作用下轉變為石膽酸(Lithocholicacid，LCA)，後者進而被硫酸化，從而降低其潛在的肝臟毒性。本藥的治療作用與膽汁中的藥物濃度有關，與血漿濃度無關。半衰期為3.5-5.8天，主要隨糞便排出，少量經腎排泄。尚不清楚是否經人乳排泄，由於口服後僅少量UDCA出現在血清中，因而，即使UDCA可分泌入乳汁中，其量也非常小。
【注意事項】
1.禁忌症(1)嚴重肝功能減退。(2)膽道完全阻塞。(3)對膽汁酸過敏者(國外資料)。
2.慎用孕婦及哺乳期婦女。
3.藥物對兒童的影響兒童使用本藥的安全性及有效性尚不清楚，國外未批准用於兒童患者。
4.藥物對妊娠的影響美國FDA劃分本藥的妊娠危險性級別為B級。
5.藥物對檢驗值或診斷的影響膽石症患者使用本藥後，血脂無特殊變化，長期使用本藥可增加外周血小板的數量。
6.用藥前後及用藥時應當檢查或監測(1)應在治療開始時、治療1個月及3個月後檢查肝臟酶學指標(包括丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶)，以後每6個月複查1次。(2)治療的第1年中應每6個月做1次B超檢查。(3)原發性膽汁性肝硬化者還應注意總膽紅素、鹼性磷酸酶和免疫球蛋白IgM等的監測。
【不良反應】
1.胃腸道主要為腹瀉，發生率約為2%。偶見便秘、胃痛、胰腺炎等。
2.肝毒性對肝臟的毒性不明顯。
3.呼吸系統國外資料報導，可出現支氣管炎、咳嗽、咽炎等呼吸系統的不良反應。
4.中樞神經系統偶見頭痛、頭暈等。
5.皮膚可出現瘙癢、脫髮等。
6.肌肉骨骼可出現關節痛、關節炎、背痛和肌痛等。
7.致癌及致突變作用動物實驗未發現本藥有致突變作用，顯微鏡下觀察，未發現肝細胞與本藥一起孵化後有結構上的改變。動物實驗(小鼠和大鼠)表明，使用至最大劑量的5.4倍時，也不發現有致癌作用。
8.其它偶見過敏、心動過緩、心動過速等。
【藥物相互作用】
·藥物-藥物相互作用
1.與CDCA合用，膽汁中膽固醇的含量和飽和度的降低程度均大於兩藥單獨使用，也大於兩藥的相加作用。這可能與兩藥對膽固醇的合成、代謝和溶解動力學的不同作用機制有關。
2.口服避孕藥可增加膽汁飽和度，影響本藥療效，故用本藥治療時應採取其它節育措施。
3.活性炭、含鋁抗酸藥、考來烯胺及考來替泊在體外試驗中能結合膽汁酸，故這些藥與本藥聯用時會影響本藥的吸收。
【給藥說明】
1.治療期間進食含低膽固醇的食物，能增強本藥的溶石作用。
2.本藥需服用較長時期(至少6個月以上)。若6個月後超音波檢查或膽囊造影無改善者即應停藥；如結石已有部分溶解，則繼續服藥直至結石完全溶解。若在治療6個月內觀察到部分結石溶解，持續用藥後，70%以上的病例可致完全溶石；若患者用藥長達1年時僅有部分結石溶解，則完全溶石的可能性下降到40%。
3.即使完全溶石，膽結石的復發率仍較高，有資料表明，停止本藥治療(每日8-10mg/kg，平均療程16個月)後隨訪的7.5年中，54%的患者膽結石復發，其中84%患者發生在停藥2年內。故建議溶石成功後再維持治療6個月至1年。
4.用本藥治療後，單發性結石患者結石的復發率比多發性結石患者要低得多。
5.本藥不能溶解膽色素結石、鈣化膽固醇性結石、混合結石及不透過X線的結石。
6.國外資料推薦，在選擇用藥對象時應遵循以下指導原則：(1)本藥僅適用於膽石主要成分為膽固醇的患者，因此治療前應判定結石是否為膽固醇性結石。若為小的、可透過X射線的、光滑的結石，則通常是膽固醇性結石。X線檢測有助於診斷。(2)經口服膽囊造影被確定為無功能膽囊者並非本藥治療的禁忌症。(3)若患者結石直徑小於20mm，通常治療反應較好；但只要該結石不含鈣及膽色素成份，即使直徑更大也可以溶解。(4)本藥對膽石溶解的可能性與患者性別、體重、肥胖程度及血清膽固醇濃度無關。
7.治療中若有反覆膽絞痛發作，症狀無改善甚至加重者，或出現明顯結石鈣化現象時，宜中止治療，並進行外科手術。
8.臨床尚未見本藥過量的報導。藥物過量最嚴重的表現可能為腹瀉，應對症治療。
9.有膽囊切除術指征的患者，包括持續性急性膽囊炎、膽管炎、膽石性胰腺炎或膽道胃腸瘺不宜選用本藥治療。
用法與用量成人
常規劑量口服給藥
1.利膽：每次50mg，每日150mg。
2.溶解膽結石：每日450-600mg(8-10mg/kg)，分早晚2次服。當膽石清除後，每晚口服50mg，以防止復發。
3.肝腫大、慢性肝炎：每日8-13mg/kg，療程為6-24個月。
4.膽汁反流性胃炎：每日1000mg，分2次服。
[國外用法用量參考]
1.原發性膽汁性肝硬化：美國FDA推薦，本藥是治療原發性膽汁性肝硬化的安全有效的藥物。其有效劑量為每日13-15mg/kg，分4次服用，持續9個月至2年可使患者的肝功能明顯改善。有研究表明，本藥與潑尼松龍10mg聯用能改善Ⅰ-Ⅲ期原發性膽汁性肝硬化患者的肝臟組織學指標。
2.溶石(可透過X射線、非鈣化且直徑小於20mm的結石)：推薦劑量為每日8-10mg/kg，分2-3次服用，可在進餐時給予，也可夜間1次給藥。成功溶石後，推薦的維持劑量為250mg，睡前服用，持續6個月至1年。
3.預防膽結石：用於伴有體重迅速下降的肥胖患者，推薦每次300mg，每日2次。尚無明確的推薦療程，但臨床試驗療程為6個月。
·腎功能不全時劑量
本藥僅少量隨尿排泄，故腎衰竭患者無需減少劑量。
·肝功能不全時劑量
慢性活動性肝炎患者使用本藥安全有效，無肝毒性。但在獲得更多資料以前，急性嚴重肝功能不全時，劑量應酌減。
【製劑與規格】
熊去氧膽酸片(1)50mg。(2)150mg。
貯法：密閉涼暗處保存。
熊去氧膽酸膠囊250mg。
貯法：密閉涼暗處保存。
