摘要
帕金森病臨床藥物治療研究主要致力於加強該病的症候控制，改善、減輕治療副反應。本文綜述了近幾年神經元保護劑、新的多巴胺受體激動劑和兒茶酚胺鄰甲基轉移酶抑制劑的臨床試用以及傳統左旋多巴治療觀念和抗膽鹼能藥、金剛烷胺套用的新進展。
關鍵字
帕金森病；藥物療法；抗副交感神經藥；治療套用：多巴胺能藥物/治療套用
@@帕金森病(PD)是一種慢性神經元變性性疾病。本世紀60年代左旋多巴的運用，使PD的治療取得一次突破性的進展，可是長期使用左旋多巴也引發一系列副反應，這些副反應主要包括運動症狀波動(MotorFluc—tuations)、運動障礙以及神經精神併發症。此外，隨著PD的進展，患者逐漸出現對左旋多巴治療無效或不敏感的症狀和體徵，例如強直發作(FreezingEpisodes)、自主神經功能紊亂、易跌倒、痴呆。因此引起人們對PD的臨床藥物治療進行了更加廣泛的研究。本文就目前的研究近況作一概述。
1神經元保護劑
神經元保護劑可作為一種調節劑，保護易損傷神經元，減輕或阻止疾病進展。單胺氧化酶B抑制劑丙炔苯丙胺(Selegi1ine，Se)是臨床PD治療中常用的神經元保護劑。大量動物實驗研究表明Se可阻止l-甲基-4-苯基-1、2，3，6-四氫吡啶(MPTP)症候的發展，具有肯定的運動神經元保護作用，Se的神經元保護作用與抑制單胺氧化酶B無關。Se可阻斷多巴氧化代謝中氧自由基的形成。提高谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的生物活性，增強Bcl-2、Bclxl的表達，拮抗神經元病理性凋亡的發生[1-4]。Se初始治療可以減小PD進展期左旋多巴、多巴胺激動劑的用量。且左旋多巴與Se聯合套用較單獨運用左旋多巴，劑末現象發生率明顯降低[5]。但對se的神經元保護效能亦有爭論，有報導認為se療效不持久，可誘發PD症候，甚至增加PD死亡率[6-8]。
Se具有很好的耐受性，臨床試驗用於PD的初始治療。其初始治療量一般為5mgqd，清晨服用，1周后可增至5mgBid，中午加服1次[5]。Se日用量以不超過10mg為宜[9]。因為大劑量Se可誘發非選擇性單胺氧化酶抑制，具有發生致命性低血壓的危險，且臨床前期研究Se的神經元保護作用只需很低劑量，與動物實驗研究不同(動物實驗中，se的神經元保擴作用是劑量依賴性的)[4]。誘發神經精神障礙是其多見的副作用，尤其是老年患者和認知損傷的PD患者。
多巴胺受體激動劑的潛在神經元保護作用也引起廣泛興趣。多巴胺受體激動劑通過刺激多巴胺自身受體而發揮抗PD作用，可減少左旋多巴的用量，降低多巴胺代謝過程中氧自由基的產生[12]。最近還有資料顯示多巴胺受體激動劑具有直接的抗氧化作用，且可清除超氧化物、羥自由基和一氧化氮自由基[11]。多巴胺受體激動劑的臨床評估試驗正在進行。VITE具有抗氧化作用，可以阻抑線粒體功能損傷、興奮毒性作用、鈣超載以及細胞因子損害作用[12]。根據目前關於PD發病機制的理論，VitE可能具有PD神經元保護作用，但曾有報導，大劑量VitE作為神經元保護劑在PD治療中未能延緩PD的進展。
2左旋多巴
左旋多巴是至今控制PD最有效的藥物，臨床常規與脫羧酶抑制劑(卡比多巴，苄絲肼)聯用，目的是減少左旋多巴在顱外轉化為多巴胺引發的副反應。但是，左旋多巴的長期套用也引起一些嚴重併發症，其中包括運動症狀波動、運動障礙和神經精神障礙，此外，隨著PD的進展，逐漸表現一些左旋多巴無效或不敏感的新的症候，例如易跌倒、姿勢不穩、強直發作、自主神經功能紊亂以及痴呆。與PD左旋多巴治療相關的運動併發症的發生機制尚不十分清楚，多數研究[13-14]認為與多巴胺受體的波動性刺激有關：在PD發病過程中，紋狀體多巴胺能神經元末端逐漸減少，減弱了多巴胺能神經元末端對血漿多巴胺濃度波動的緩衝作用，結果血.漿中左旋多巴濃度的波動直接作用於紋狀體多巴胺受體。正常情況下，紋狀體多巴胺受體接受穩定的、持續的多巴胺刺激。多巴胺受體的波動性刺激可誘導突觸後改變，引起運動症狀波動和運動障礙。根據這一理論，持續穩定的多巴胺類藥物刺激應能防止或減輕PD患者運動併發症的發生，但多數臨床試驗研究表明[15-16]，目前生產的左旋多巴緩釋片尚不能真正提供多巴胺受體的連續穩定刺激。
近期研究認為[17]左旋多巴治療可通過自身氧化產生氧自由基，促進氧化增強，加速PD患者的神經元變性。在MPTP、6羥多巴胺PD動物模型研究中，發現左旋多巴增加神經元損傷[18]。但臨床研究至今尚未發現左旋多巴對PD患者是有害的[19]。
3多巴胺受體激動劑
多巳胺受體激動劑是一類在分子構象上同多巴胺相似，能直接作用於多巴胺受體的藥劑。溴隱停、培高利特(Pergolide)臨床已運用多年，麥角已脲(Lisuride)和阿朴嗎啡也有使用。多數學者對這類藥發生興趣是因為它有避免左旋多巴治療相關的併發症的可能。最近有3種新的多巴胺受體激動劑正試用於臨床，即卡麥角林(Cabergoline,Ca)、累匹利洛(Ropinile，R0)、Pramipexole(Pra)。Ca是一種長效麥角多巴胺受體激動劑，單獨用於PD的治療或作為左旋多巴治療的輔助藥物，能改善左旋多巴治療相關的運動症狀波動和運動障礙。Ca與左旋多巴合用可顯著減少左旋多巴的用量，Ca單獨運用1年發現具有與左旋多巴治療同等效應[20]。Ro和Pra是非麥角多巴胺激動劑，可避免麥角相關的副反應，且可選擇性刺激D2和D3，受體，Ro不刺激α和β腎上腺素能受體、GABA受體、5-HT1、5-HT2，受體。Pra刺激α1、α2腎上腺受體，但不刺激5-HT受體。與溴隱停和培高利特相比，激動受體範圍相對較小，激動目的受體更加理想。
從理論上說，多巴胺受體激動劑具有以下優點：①多巴胺受體激動劑不需經過代謝轉化直接作用於紋狀體多巴胺受體而發揮藥理作用。因此，與多巴胺能神經元變性無關，此外，它具有潛在的直接刺激多巴胺受體亞單位的可能，可增加PD療效，減少副作用。②與左旋多巴相比，循環血液中胺基酸不影響多巴胺受體激動劑的吸收和腦內轉移[21]。③大多數多巴胺受體激動劑作月時間較左旋多巴長，單獨運用可能給多巴胺受體更加穩定持久的刺激。④多巴胺受體激動劑不發生氧化代謝，因此不產生氧自由基，不誘發氧化增強。
多巴胺受體激動劑的副作用主要包括噁心、嘔吐、體位性低血壓和精神異常。這些症狀多見於治療初期，歷時數天至數周。因此，臨床以很低劑量開始，逐漸緩慢增加劑量至理想的療效為止。年齡較大或認知障礙的患者更有可能出現精神異常反應，更應該慎用。
4兒茶酚胺鄰甲基轉移酶抑制劑(COMTl)
COMTI、Entacapone(En)、Tolcapone(ToD臨床已試用於左旋多巴的輔助治療。COMTl分別將左旋多巴和多胺轉變為3鄰甲基多巴(3-OMD)和3甲氧酪氨酸(3-MT)。En和Tol可抑制周圍性兒茶酚胺鄰甲基轉移酶，Tol也有溫和的中樞效應。在PD治療中，COMTI主要通過抑制周圍性左旋多巴轉化為3-OMD發揮療效。因此，COMTI增加左旋多巴的生物效應，減少3-OMD形成，增加左旋多巴進入腦內。藥物動力學研究表明，En、Tol和左旋多巴合用較單獨套用左旋多巴可提供一個更加穩定的、持久的左旋多巴血漿濃度，消除紋狀體多巴胺受體的波動性刺激，這有利於改善血漿左旋多巴濃度波動所致的運動併發症，減小運動併發症的發病風險。臨床上，COMTI對有運動症狀波動和無運動症狀波動的PD患者均具有抗PD作用。COMTI耐受性好，使用方便，最常見的副作用是運動障礙。在己發生運動障礙的患者，它可減少20%-30%左旋多巴的用量。在Tol的治療中，少數出現嚴重腹瀉、肝臟轉氨酶升高。
5抗膽鹼能藥
在正常基底節中，多巴胺神經遞質和乙醯膽鹼神經遞質保持相對平衡。PD患者多巴胺的缺乏引起乙醯膽鹼相對敏感，所以抗膽鹼能藥物可改善PD症狀。中樞性抗膽鹼藥物有安坦、苯托品、安克痙(Biperiden)、地西泮和卡馬特靈。傳統上，抗膽鹼藥主要用於年齡≤70歲，認知情況尚好，震顫為主的患者。抗膽鹼藥主要治療靜止性震顫，療效肯定。安坦是套用最廣泛的抗膽鹼能藥。但是尚未篩選出何種抗膽鹼能藥在治療PD上和副反應上效果最好。抗膽鹼能藥副反應常見並因此限制其臨床使用。最主要的副反應是記憶力損害、急性精神錯亂和幻覺。加速衰老和痴呆也是中樞毒性作用的危險因素。運動障礙亦有報導。但是這種運動障礙不同於左旋多巴治療相關的運動障礙，多侵犯口、頰部，類似於PD中遲發性運動障礙。有人認為長期套用抗膽鹼藥可誘發左旋多巴引發的運動障礙。周圍性副反應有口乾、復視、便秘、尿瀦留、噁心、少汗以及心動過速等。因為它的副反應，立即停藥；停藥亦應逐漸進行減量，避免撤藥反應急性加重PD症候。
6金剛烷胺
金剛烷胺最初作為抗病毒藥物，偶然發現其具有抗PD作用。抗PD的詳細機制尚不清楚，多數學者認為它可增加多巴胺釋放，阻斷多巴胺重攝取，刺激多巴胺受體，且可能有周圍性抗膽鹼能成分。在無對照組研究中，發現2/3單獨接受金剛烷胺治療的PD患者，震顫、運動不能、強直症候均得到不同程度的改善。金剛烷胺對運動不能和強直療效優於抗膽鹼能藥，但抗震顫作用不如抗膽鹼能藥。
金剛烷胺是一種N-甲基-D-天門冬氨酸(NM-DA)受體拮抗劑[29]。離體研究表明金剛烷胺具有神經元保護作用。回顧性臨床研究提議長期套用金剛烷胺可延長PD患者生存壽命[30]。臨床觀察可見金剛烷胺有助於治療頑固性運動障礙，推測可能是通過阻斷蒼白球內部谷氨酸神經遞質而起作用，套用金剛烷胺受到其引起認知損傷副反應的限制。金剛烷胺常單獨用於輕、中度運動不能和強直而震顫不是主要症狀的PD患者的短期治療，進展期PD患者較少使用。它的抗運動障礙和改善PD生存率的效應還有待進一步研究證實。
金剛烷胺最主要的副反應是精神錯亂、幻覺、失眠、多夢。但其副作用一般較輕，不至於影響臨床使用。它與其它抗PD藥物聯用有可能增加對中樞神經系統的毒性作用，與抗膽鹼藥合用尤其常見，臨床多主張金剛烷胺單獨套用較好
