成份
活性成份：托吡酯
化學名稱：2，3：4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
化學結構式：
托吡酯片分子式：CHNOS
分子量：339.36
性狀
本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
適應症
本品用於初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經合併用藥現轉為單藥治療的癲癇患者。
本品用於成人及2～16歲兒童部分性癲癇發作的加用治療。
規格
(1)25mg，(2)100mg
用法用量
對成人和兒童皆推薦從低劑量開始治療，然後逐漸增加劑量，調整至有效劑量。
片劑不要拈碎。
本品治療成人和兒童部分性癲癇發作有效。在對照的加用治療試驗中，已證實托吡酯血漿濃度與臨床療效無相關性。尚無證據證明托吡酯在人類中有耐受性，在成人部分性癲癇發作患者中進行的劑量範圍研究得出，劑量大於400mg/日(600、800和1000mg/日)並不增加療效。
套用本品治療時，不必監測血漿托吡酯濃度以達到最佳療效。本品加用苯妥英治療時，僅有極少數病例需調整苯妥英的用量以達到最佳臨床療效。在本品加用治療期間，加用或停用苯妥英和卡馬西平可能需要調整本品的劑量。
進食與否皆可服用本品。
加用治療
成人(17歲及以上)
作為加用治療，推薦本品日總量為400mg/日，分2次服用。日劑量200mg/日的療效不一致且低於400mg/日的療效。推薦治療從50mg/日開始，逐漸調整到有效劑量。尚未進行日劑量大於1600mg的研究。
推薦的托吡酯劑量調整速度：
早晨的劑量 晚上的劑量
第1周 無 50mg
第2周 50mg 50mg
第3周 50mg 100mg
第4周 100mg 100mg
第5周 100mg 150mg
第6周 150mg 150mg
第7周 150mg 200mg
第8周 200mg 200mg
2～16歲兒童患者
作為加用治療，推薦本品日總量為5～9mg/kg/日，分2次服用。劑量調整應在第1周從25mg開始(或更少，根據劑量範圍1～3mg/kg/日)，在晚間服用。然後每間隔1或2周加量1～3mg/kg/日(分2次給藥)直到達到最佳的臨床效果。劑量的調整應根據臨床效果進行。
單藥治療
當撤出其它合用的抗癲癇藥物而轉用托吡酯單藥治療時，應考慮撤藥對癲癇控制的影響。除非因安全性考慮要快速撤出其它抗癲癇藥物，一般情況下，應緩慢撤藥，建議每2周約減掉1/3的藥量。
當撤出酶誘導類藥物時，托吡酯血藥濃度會升高，出現臨床症狀時，應降低托吡酯的服用量。
成人(17歲及以上)
劑量調整應從每晚25mg開始，服用1周。隨後，每周或每2周增加劑量25～50mg，分2次服用。如果患者不耐受，應調整劑量方案，或降低劑量增加量，或延長劑量調整時間間隔。劑量應根據臨床療效進行調整。
成人托吡酯單藥治療，推薦日總量為100mg，最高為500mg。部分難治型癲癇患者可以耐受每日1000mg劑量。上述推薦的劑量適用於所有成人包括老年人和無腎臟疾患的患者。
2～16歲兒童患者
劑量調整應從每晚0.5～1mg/公斤給藥開始，服用1周后，每間隔1～2周遞增0.5～1mg/公斤/日(分2次服用)。如果兒童不耐受，應調整劑量方案，或降低劑量增加量，或延長劑量調整時間間隔。劑量應根據臨床療效進行調整。
本品單藥治療，推薦日總量為3～6mg/公斤/日。近期診斷為部分性癲癇發作的兒童患者，日劑量曾達到過500mg/日。
腎功能受損患者
推薦腎功能受損的患者(肌酐清除率[70ml/min/1.73m)服用通常成人劑量的一半。這些患者可能需要稍長的時間達到每個劑量的穩態。
進行血液透析的患者
托吡酯以正常人4～6倍的速度經血液透析清除，因此，延長透析時間可能會導致托吡酯濃度降至維持其抗癲癇療效所需的濃度以下。為避免血液透析時托吡酯血漿濃度迅速下降，可能需補充托吡酯劑量。實際上，劑量調整應考慮(1)透析時間(2)透析系統的清除速度，以及(3)透析患者腎臟對托吡酯有效的清除率。
肝病患者
托吡酯在肝受損患者體內的清除可能降低，此類患者應慎用本品。
不良反應
臨床試驗數據
利用一個臨床試驗資料庫對托吡酯的安全性進行評估，庫內包括20項雙盲試驗中的4111例患者（其中3182例托吡酯和929例安慰劑）和34項開放試驗中的2847例患者的臨床試驗數據，上述患者因原發性全身強直-陣攣發作、部分性癲癇發作、Lennox-Gastaut綜合徵癲癇發作、新診斷或最近診斷為癲癇或偏頭痛而接受治療。本部分內容來源於混合數據。
多數不良反應為輕中度。
雙盲、安慰劑對照的數據，癲癇加用治療試驗-成年患者
表1列出了在加用治療成年癲癇患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少於1%的托吡酯治療患者報告的不良反應（ADRs）。在雙盲、安慰劑對照成年癲癇患者的加用治療試驗中，在推薦劑量範圍內（200—400mg/日），發生率>5%的不良反應（以發生頻率的降序排列）包括：嗜睡、頭暈、疲乏、煩躁不安、體重下降、智力遲鈍、感覺異常、復視、協調障礙、噁心、眼球震顫、昏睡、厭食症、發音困難、視力模糊、食慾下降、記憶障礙和腹瀉。
表1：在雙盲、安慰劑對照成年癲癇患者的加用治療試驗中，不少於1%的托吡酯治療患者報告的不良反應
托吡酯片成人癲癇患者加用治療的推薦劑量為200-400mg/日。
雙盲、安慰劑對照的數據，癲癇加用治療試驗-兒童患者
表2列出了在加用治療兒童癲癇患者（2—16歲）的雙盲、安慰劑對照試驗中，大於2%的托吡酯治療患者報告的不良反應（ADRs）。在推薦劑量範圍內（5—9mg/kg/日），發生率>5%的不良反應（以發生頻率的降序排列）包括：食慾下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障礙、體重下降、攻擊、皮疹、行為異常、厭食症、平衡障礙、便秘。
表2：在雙盲、安慰劑對照兒童癲癇患者的加用治療試驗中，大於2%的托吡酯治療患者報告的不良反應
托吡酯片兒童（2—16歲）癲癇患者加用治療的推薦劑量為5—9mg/kg/日。
雙盲、對照的數據，癲癇單藥治療試驗-成年患者
表3列出了在單藥治療成年癲癇患者的雙盲、對照試驗中，不少於1%的托吡酯治療患者報告的不良反應（ADRs）。在推薦劑量400mg/日時，發生率>5%的不良反應（以發生頻率的降序排列）包括：感覺異常、體重下降、疲乏、厭食症、抑鬱、記憶障礙、焦慮、腹瀉、虛弱、味覺障礙、感覺遲鈍。
表3：在雙盲、對照成人癲癇患者的單藥治療試驗中，不少於1%的托吡酯治療患者報告的不良反應
托吡酯片成人癲癇患者單藥治療的推薦劑量為400mg/日。
雙盲、對照的數據，癲癇單藥治療試驗-兒童患者
表4列出了在單藥治療兒童癲癇患者（10-16歲）的雙盲、對照試驗中，≥2%的托吡酯治療患者報告的不良反應（ADRs）。在推薦劑量400mg/日時，發生率>5%的不良反應（以發生頻率的降序排列）包括：體重下降、感覺異常、腹瀉、注意力障礙、發熱、脫髮。
表4：在雙盲、對照兒童癲癇患者的單藥治療試驗中，不少於2%的托吡酯治療患者報告的不良反應
托吡酯片10歲以上兒童癲癇患者單藥治療的推薦劑量為400mg/日。
雙盲、安慰劑對照的數據，偏頭痛預防性試驗-成年患者
表5列出了在成年患者偏頭痛預防性治療的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少於1%的托吡酯治療患者報告的不良反應（ADRs）。在推薦劑量100mg/日時，發生率>5%的不良反應（以發生頻率的降序排列）包括：感覺異常、疲乏、噁心、腹瀉、體重下降、味覺障礙、厭食症、食慾下降、失眠、感覺減退、注意力障礙、焦慮、嗜睡和表達性語言障礙。
表5：在成年患者偏頭痛預防性治療的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少於1%的托吡酯治療患者報告的不良反應
托吡酯片偏頭痛預防性治療的推薦劑量為100mg/日。
其他臨床試驗數據
表6列出了在托吡酯治療成年患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，小於1%的患者報告的不良反應（ADRs）；以及在托吡酯治療成年患者的開放性臨床試驗中任何發生頻率的不良反應。
表6：在托吡酯治療成年患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，小於1%的患者報告的不良反應（ADRs）；以及在托吡酯治療成年患者的開放性臨床試驗中任何發生頻率的不良反應
托吡酯片表7列出了在托吡酯治療兒童患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，小於2%的患者報告的不良反應（ADRs）；以及在托吡酯治療兒童患者的開放性臨床試驗中任何發生頻率的不良反應。
表7：在托吡酯治療兒童患者的雙盲、安慰劑對照接受試驗中，<2%的患者報告的不良反應（ADRs）；以及在托吡酯治療兒童患者的開放性臨床試驗中任何發生頻率的不良反應
托吡酯片上市後不良事件報告
上市後首次判定為托吡酯不良反應的不良事件列於表8。不良反應按頻率分類如下：
很常見 ≥1/10
常見 ≥1/100且<1/10
少見 ≥1/1,000且<1/100
罕見 ≥1/10,000且<1/1000
非常罕見 <1/10,000，包括個別病例。
依據自發報告頻率，以下不良反應按發生率分類列於下表。
表8：依據自發報告頻率，托吡酯上市後的不良反應按發生率分類
托吡酯片禁忌
已知對本品過敏者禁用。
注意事項
對於有或無癲癇發作或癲癇病史的患者。包括本品在內的抗癲癇藥物應逐漸停藥以使發作頻率增加的可能性減至最低。在臨床試驗中，成人癲癇患者每周減量50-100mg/日。預防偏頭疼劑量達100mg/日時，成人每周減量25-50mg/日。在兒童臨床試驗中，本品應在2-8周內逐漸停藥。臨床上如需快速停藥，建議進行適當監測。原形托吡酯及其代謝產物的主要排泄途徑為經腎臟清除。腎臟清除的能力與腎臟的功能有關，而與年齡無關。伴有中度或重度腎功能損害的患者達到穩態血漿濃度的時間可能需10－15天，而腎功能正常的患者只需4－8天。
對所有患者的劑量調整均應依據臨床療效進行(如控制發作，避免副作用)，並且需了解對於已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達到穩態血漿濃度的時間均需延長。
服用托吡酯時應保持足夠的飲水量。足夠的飲水可以減少腎結石發生的風險。在運動前或運動中、或處於較高溫度環境中時，保持適當的飲水量可以減少與發熱有關的不良事件。
情緒障礙/抑鬱
在使用本品的治療中，曾觀察到情緒障礙和抑鬱的發生率有所增加。
自殺/自殺意念
包括本品在內的抗癲癇藥（AED）可能增加任何適應症而服用此類藥物的患者產生自殺觀念或行為的風險。關於癲癇藥物的隨機、安慰劑對照臨床試驗的一項薈萃分析表明患者自殺意念和行為的風險增加了（抗癲癇藥物：0.43%，安慰劑：0.42%）。此種風險的發生機制尚未知。
在雙盲臨床試驗中，在托吡酯治療的患者中自殺相關不良事件（自殺意念、自殺企圖和自殺）的發病率為0.5%（托吡酯組8652例患者中的46例），而在安慰機組的發生率為0.2%（安慰劑組4045例患者中的8例）。在一項治療雙相情感障礙的臨床試驗中，曾有一個自殺病例的報告。
因此，應對服用本品患者的自殺意念和行為體徵進行檢測並給予治療。應考慮讓患者（及其陪護，如適用）在出現自殺意念或行為徵兆時立即尋求醫學建議。
腎結石
某些患者，尤其是伴有潛在腎石病因素的患者可能有增加腎石形成以及出現有關體徵和症狀如腎絞痛、腎區疼痛和側腹疼痛的危險。
腎石病的危險因素包括既往腎結石以及具有腎石病和高鈣尿的家族史。但在托吡酯治療期間，這些危險因素均未被證明可確實導致腎石形成。此外，患者服用的其它與腎石形成有關的藥物可能也會增加此風險。
肝功能不全
肝功能受損的患者應慎用本品，因其對本品的清除可能下降。
營養補充
若使用本品時體重下降，可考慮補充膳食或增加進食。
對駕駛及操作機器能力的影響
與所有抗癲癇藥物一樣，托吡酯作用於中樞神經系統，可產生嗜睡、頭暈或其它相關症狀，也可能導致視覺障礙和/或視力模糊。這些不良事件均可能使患者在駕駛汽車或操縱機器時發生危險，特別是處於用藥早期的患者。
假性近視和繼發性閉角型青光眼綜合徵
接受託吡酯治療的患者中有報告出現假性近視和繼發性閉角型青光眼的綜合徵，症狀包括突發視力下降和/或眼睛痛。眼科醫生的發現包括近視、前房變淺、眼充血(發紅)和眼內壓升高，伴有或不伴有瞳孔擴大。這些症狀可能與眼部滲出物導致晶狀體和虹膜的前移，以及繼發性閉角型青光眼有關。症狀一般在開始托吡酯治療的一個月內發生。與在40歲以下人群中發病率較低的原發性窄角型青光眼相比，在兒科及成人患者中均有與托吡酯有關的繼發性閉角型青光眼的報告。治療包括經治醫生應立即停止給予托吡酯，並採取適當措施降低眼內壓。這些措施通常會使眼內壓降低。
註：任何病因引起的眼內壓升高，如果不進行治療，可能導致嚴重的後遺症，包括永久失明。
代謝性酸中毒
伴有高氯血症的非陰離子間隙的代謝性酸中毒(即血清重碳酸鹽水平低於正常範圍，又非呼吸性鹼中毒)可能與使用托吡酯治療有關。血清重碳酸鹽水平的降低可能是由於托吡酯對腎臟碳酸酐酶有抑制作用。儘管重碳酸鹽水平的降低可出現於治療過程中的任何階段，但一般出現於治療早期，且通常為輕中度(在成人劑量為100mg/日或以上，兒童劑量約為6mg/kg/日，平均降低4mmol/L)，極個別患者重碳酸鹽水平降至10mmol/L日以下。易導致酸中毒的條件或治療(如腎臟疾病、嚴重呼吸系統疾病、癲癇持續狀態、腹瀉、外科手術、酮體生成飲食或某些藥物)可能會加強托吡酯降低重碳酸鹽水平的作用。
兒童慢性代謝性酸中毒可影響生長發育。尚未就托吡酯對兒童或成人生長及骨相關後遺症的作用進行系統性研究。
建議在托吡酯治療中酌情進行包括血清重碳酸鹽水平檢測在內的適當評價。如有代謝性酸中毒出現並持續，應考慮降低托吡酯劑量或逐漸停藥。
請置於兒童拿不到的地方
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期用藥
動物研究表明，本品具有生殖毒性。在對大鼠進行的試驗中，托吡酯可通過胎盤屏障。
尚未在妊娠婦女中進行本品足夠的、良好對照的研究。
妊娠記錄數據顯示，妊娠期使用本品與先天畸形（例如：路面缺損，如唇裂/齶裂、尿道下裂、身體各系統異常）可能有相關性。以上數據曾在托吡酯單藥治療和托吡酯聯合治療中報告。
此外、這些數據記錄和其他的研究顯示，與單藥治療相比，本品與抗癲癇藥物合用可增加致畸風險。
只有在潛在利益超過對胎兒可能的風險時才可在妊娠期套用本品。在對育齡婦女進行治療或醫學諮詢時，醫生應權衡使用本品治療的利益和風險。如果在妊娠期使用本品或者如果患者在使用本品期間妊娠，醫生應告知患者本品對胎兒的潛在危害。
哺乳期用藥
托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未對托吡酯在人乳中的排泄進行評價，對患者有限的觀察顯示了托吡酯會經母乳排出。由於許多藥物可經人乳排泄，哺乳期婦女用藥應權衡利弊，用藥期間應停止哺乳。
兒童用藥
請參見【用法用量】中“2－16歲兒童”部分。
老年用藥
老年患者用藥同成人。
藥物相互作用
在本項目中，改變不超過15%即被定義為無影響。
托吡酯片對其它抗癲癇藥物的作用
托吡酯與其它抗癲癇藥物(苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、撲癇酮)加用治療時，除在極少數病人中發現托吡酯與苯妥英合用時可導致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對其它藥物的穩態血漿濃度無影響。對苯妥英的影響可能是由於對某種酶的多晶型異構體(CYP2Cmeph)的抑制作用導致的。因此，對任何服用苯妥英出現臨床上的毒性症狀或異常體徵的患者均應監測其血漿苯妥英濃度。
一項對癲癇患者進行的藥物相互作用藥代動力學研究顯示，使用拉莫三嗪時，加用日劑量為100mg至400 mg的托吡酯不會增加拉莫三嗪的穩態血漿濃度。停用平均日劑量為327 mg的拉莫三嗪不會影響托吡酯的穩態血漿濃度。
其它抗癲癇藥物對托吡酯片的影響
苯妥英和卡馬西平可降低托吡酯的血漿濃度。在托吡酯治療時加用或停用苯妥英或卡馬西平時可能需要調整托吡酯的劑量。這應以臨床療效為依據來進行調整。丙戊酸的加用或停用不會產生臨床上明顯的托吡酯血漿濃度的改變，因此不需調整托吡酯劑量。
這些相互作用的結果綜述下表：
托吡酯片一：血漿藥物濃度無影響
**：個別患者血漿苯妥英濃度增加
↓：血漿藥物濃度下降
NS：未進行研究
與其它藥物的相互作用
地高辛：一項單劑量臨床研究發現因同時服用托吡酯，地高辛血清藥-時曲線下面積下降12%。但此觀察結果有無臨床意義尚不明確。服用地高辛治療的患者加用或停用托吡酯時都應注意監測地高辛的血清濃度。
口服避孕藥：在一項與口服避孕藥(1 mg炔諾酮/35 ug炔雌醇複方製劑)的藥代動力學相互作用的研究中，只使用托吡酯一種抗癲癇藥，且其劑量在50-200 mg/日時，沒有引起兩種避孕藥成分的血漿AUC值發生統計學意義的顯著變化。在另外一項研究中發現，當托吡酯與丙戊酸合用，且托吡酯劑量為200、400及800 mg/日時，炔雌醇的血漿AUC值顯著降低，降低幅度分別為18%、21%及30%。在這兩項研究中(托吡酯劑量範圍為50-800 mg/日)，托吡酯對炔諾酮的血漿AUC值均不產生顯著影響。在200-800 mg/日托吡酯劑量範圍內，炔雌醇血漿AUC值的降低與托吡酯給藥劑量有相關性，但在50-200 mg/日劑量範圍內此關係卻並不顯著。但以上這些變化的臨床意義並不顯著。托吡酯與口服避孕藥合用時，避孕藥的療效可能會降低，從而增加非月經性出血的可能。同時服用含雌激素成份避孕藥的患者， 應隨時向醫生報告陰道流血的任何改變特徵，即使未發生陰道非正常流血，仍然存在避孕藥效力降低的可能性。
鋰試劑：健康志願者接受鋰試劑合用本品200 mg/日試驗時，可測的其體內鋰鹽血漿AUC值下降18%。有雙向情感障礙的患者接受本品200 mg/日治療時，其體內鋰鹽的藥代動力學並不受影響；但本品劑量達到600 mg/日時，測的鋰鹽的血漿AUC值有26%的升高。所以本品與鋰試劑合用時，應監測體內鋰的濃度。
利培酮：在單劑量和多劑量合用時，本品與利培酮的相互作用對於健康志願者和雙向情感障礙患者是相似的。本品以100，250，400mg/日的遞增劑量與利培酮合用時，利培酮（給藥劑量為1-6mg/日）的血漿AUC值有所下降（250mg/日和400mg/日劑量下穩態AUC值分別下降16%和33%）。所有活性物質（利培酮和9-羥基利培酮）的藥代動力學僅有很小的變化，9-羥基利培酮無變化。利培酮的活性物質或本品的血漿AUC值在臨床上沒有顯著改變。因此，本品與利培酮的相互作用可能不顯著。
氫氯噻嗪：在一項對健康志願者進行的藥物相互作用研究中，評價了單獨使用及合用氫氯噻嗪（每日25 mg）與托吡酯（每日2次，每次96 mg）的穩態藥代動力學特性。研究結果顯示，在使用托吡酯時加入氫氯噻嗪，會使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此變化的臨床意義。因此，在使用托吡酯時加入氫氯噻嗪，可能需要調整托吡酯的用藥劑量。與托吡酯合用對氫氯噻嗪穩態藥代動力學無顯著影響。臨床檢驗結果顯示，單獨使用托吡酯或氫氯噻嗪後，血鉀濃度有所降低，其降低程度大於兩藥物合用造成的血鉀降低程度。
中樞神經抑制劑：未進行過本品與乙醇或其他中樞神經抑制劑同服的臨床研究，但是建議本品不要與乙醇或其他中樞神經抑制劑同服。
二甲雙胍：一項在健康志願者體內進行的藥物相互作用研究顯示了單獨使用二甲雙胍和二甲雙胍與托吡酯合用時的兩種藥物血漿中的穩態藥代動力學。研究結果顯示，在與托吡酯合用時，二甲雙胍Cmax和AUC的平均值分別增加了18%和25%，而CL/F平均值下降了20%，但托吡酯並不影響二甲雙胍的t。托吡酯對二甲雙胍藥動學的影響在臨床上的意義尚不明確。與二甲雙胍合用時，托吡酯的口服血漿清除率有所降低，尚不知改變的程度。二甲雙胍對托吡酯藥動學的影響在臨床上的意義尚不明確。在接受二甲雙胍治療的患者，若增加或停止托吡酯的治療，應密切注意常規監測以有效地控制其糖尿病病情。
匹格列酮：在一項對健康志願者進行的藥物相互作用研究中，評價了單獨使用及合用匹格列酮與托吡酯的穩態藥代動力學特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影響。此發現不具有統計學意義。可注意到，活性羥基代謝產物的Cmax和AUC分別下降13%和16%，活性酮基代謝產物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知這些現象的臨床意義。當本品與匹格列酮合用時，應注意對患者糖尿病病情的適當控制。
格列本脲：評價了單獨給與格列本脲5mg/日與合用本品150mg/日時，2型糖尿病患者體內格列本脲穩態藥代動力學。合用本品時，格列本脲血漿AUC有25%的下降，其活性代謝物4-反-羥基-格列本脲（M1）和3-順-羥基格列本脲（M2）分別下降13%和15%；但在與格列本脲合用時本品的穩態藥代動力學無變化。無論是本品治療合用格列本脲還是格列本脲治療合用本品，都應密切注意常規檢測以有效的控制患者糖尿病病情。
其它形式的藥物相互作用
易引起腎結石的藥物：與其它易引起腎結石的藥物同時使用時，可能會增加腎結石的風險。因此，在使用托吡酯片時，應避免使用這類藥物，因為這些藥物可能產生一種增加腎結石形成風險的生理環境。
丙戊酸：本品和丙戊酸合用與患有或未患有腦病患者出現高氨血症有關，此類患者單獨給本品或丙戊酸時可以耐受。多數情況下，停止給與本品或丙戊酸其中任意一種時，患者的症狀和體徵均有緩解。不良事件並不是由於藥代動力學的相互作用造成。本品單藥治療或與其他抗癲癇藥合用治療和高氨血症的關係還未建立。
其它藥物相互作用藥代動力學研究：在臨床研究中評價了托吡酯與其它藥物的潛在藥代動力學相互作用，研究結果匯總於下表：
托吡酯片a%=與單獨用藥比較，Cmax或AUC平均變化量
- =對原藥的Cmax或AUC無影響（變化量≤15%）
NS=未進行研究
b單用氟桂利嗪時，氟桂利嗪AUC升高14%。暴露量的增加可能由於在達穩態過程中產生了蓄積。
藥物過量
體徵和症狀
曾有本品藥物過量的報告，症狀和體徵包括驚厥、睏倦、言語障礙、視力模糊、復視、精神損害、昏睡、共濟失調、木僵、低血壓、腹痛、激越、眩暈和抑鬱。多數病例的臨床後果並不嚴重，但有包括本品的多種藥使用過量後死亡的報告。
本品過量可能導致嚴重的代謝性酸中毒。
已報導托吡酯最高的過量劑量在96－110g之間且導致患者20-24小時的昏迷，3-4天后痊癒。
治療
本品急性中毒時，如剛剛攝入，應立即通過洗胃或催吐清除胃內尚未吸收的藥物。體外試驗顯示活性炭可以吸收本品，還可以採取適當的支持性治療。血液透析是清除體內托吡酯的一種有效方法。患者應大量補水。
臨床試驗
癲癇發作患者的對照試驗。
臨床對照試驗的結果顯示了，單藥治療患有癲癇的成人和兒童（6歲及以上），加用治療患有部分發作性或原發全身性強直陣攣發作的成人和2～16歲兒童，加用治療2歲及以上患有Lennox-Gastaut綜合症癲癇發作的兒童患者時，本品的療效。
單藥治療
在4個多中心隨機雙盲平行試驗中對托吡酯單藥治療新診斷為癲癇的成人和6歲及以上兒童患者的療效進行了評價。EPMN-106試驗由487名（年齡在6-83歲之間）新診斷為癲癇（部分性發作或全身性發作）的未使用過抗癲癇藥物的患者組成。患者被隨機分成托吡酯50mg/日和400mg/日兩組。患者繼續留在雙盲階段，直到患者第一次出現部分性發作或全身性強直陣攣發作的情況，或直到最後一名患者隨機入組後完成6個月的治療，或達到試驗方案制定的退出標準。主要的療效評價是在對比雙盲期內本品兩劑量組出現第一次部分性發作或全身性強直陣攣發作時間的基礎上。通過比較出現第一發癲癇發作時間的Kaplan-Meier生存曲線，表明給與本品400mg/日組優於50mg/日組（p=0.0002，Log Rank檢驗）。而且曲線上的分離表明高劑量組的優勢出現在劑量調整的早期，而且在隨機分組兩周后即存在顯著性差異（P=0.046），此時隨著每周的劑量調整，高劑量組的患者已經達到本品的最大劑量100mg/日。根據Kaplan-Meier的測定，在治療期6個月和1年內，高劑量組持續無癲癇發作患者的比例都優於低劑量組，分別為82.9%和71.4%（P=0.005）；75.7%和58.8%（P=0.001）。入組後兩組首次癲癇發作時間的風險比值比為0.516（95%可信區間，範圍0.364到0.733）。第一次癲癇發作時本品的治療效果在由於種族、年齡、性別、地理位置、體重基線，癲癇類型、診斷時間、基線AED使用確定的不同患者亞組之間是一致的。
在YI試驗中，單中心治療15～63歲之間患有難治性部分性發作的癲癇患者（48例），由現有的治療轉變為本品單藥治療100mg/日或1000mg/日。高劑量組的治療效果在統計學上優於低劑量組。54%高劑量組患者與17%低劑量組患者達到了單藥治療，治療劑量差別存在顯著的差異（p=0.005）。高劑量組在退出的平均時間上也有明顯的優勢（p=0.002）。研究者和客觀臨床療效總體評價在統計學上更傾向於高劑量組（≤0.002）。
EPMN-104試驗中，新診斷患有癲癇的成人和兒童（6-85歲，252例）根據他們的體重隨機分為低劑量組（25或50mg/日）和高劑量組（200或500mg/日）。總體上看，在雙盲治療期54%的高劑量組患者和39%低劑量組患者癲癇無發作（p=0.022）。在癲癇發作頻率的分布上和經過3次托吡酯血漿濃度梯度後癲癇首發時間的差異上，高劑量組也優於低劑量組（p=0.015）。
EPMN-105試驗中，新診斷為癲癇的6-84歲的患者（613例）接受本品100mg/日或200mg/日，或接受標準抗癲癇藥物治療（卡馬西平或丙戊酸）。其治療使這些患者癲癇發作頻率降低的療效至少和卡馬西平或丙戊酸的相當，可信區間為95%，兩組間的差異很小，甚至涵蓋0，說明兩組間無統計學顯著性差異。同時也比較了終點時兩組間的臨床效用和效果，包括退出時間、癲癇無發作患者的比例和第一次癲癇發作的時間。
完成YI和EPMN-104雙盲期試驗的320名患者（其中32名小於等於16歲）入組到長期治療階段，多數患者接受本品治療2-5年。這些研究顯示，在單藥治療的長期階段，本品療效穩定。長期治療劑量沒有明顯的變化同時本品的療效不因長期給藥而下降。
加用治療
部分性癲癇發作對照試驗
成人部分性癲癇發作
在6個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中對托吡酯加用治療成人部分性癲癇發作的療效進行了評價，比較有部分性癲癇發作伴或不伴繼發性全身發作的癲癇患者在兩個服用可變托吡酯劑量與安慰劑對照研究和四個單一托吡酯劑量與安慰劑對照研究的療效。
在這些試驗中，患者除服用托吡酯或安慰劑外最多允許服用2種其它抗癲癇藥。在每個試驗的4-12周基線期間，患者穩定在所合用的抗癲癇藥的最佳劑量。將基線期部分性癲癇發作至少12次（12周的基線期為12次，8周的基線期為8次，4周的基線期為3次）的患者，伴有或不伴有繼發性全身性癲癇發作，同時還服用其它抗癲癇藥，隨機分配到安慰劑組或指定劑量的托吡酯組。
隨機分組之後，開始雙盲治療期。其中5個試驗，治療從每日接受100mg活性藥開始，隨後，每周或隔周的增加劑量是100或200mg/日，直到達到指定劑量，除非患者因不耐受而不能增加劑量。第六個試驗（119例），本品的首劑量為25或50mg/日，隨後每周的增量為25或50mg/日，直到達到目標劑量200mg/日。劑量調整期後，患者進入4、8或12周的穩定期。表1列出了穩定期各劑量組中的患者數、劑量的均值和中位數。
2-16歲兒童部分性癲癇發作
在1個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中對托吡酯加用治療兒童部分性癲癇發作的療效進行了評價，以比較有部分性癲癇發作，伴有或不伴有繼發性全身發作的兒童患者服用托吡酯和安慰劑的療效。
在本研究中，患者在服用托吡酯片劑或安慰劑外最多允許服用2種抗癲癇藥（AED）。研究中患者在8周基線期內穩定合用AED的最佳劑量。在基線期，出現至少6次部分性發作伴有或不伴有繼發全身發作的患者被隨機分配到安慰劑組或托吡酯片劑組，另外同服其它AED。
隨機分組後，開始治療的雙盲期。患者以每日服用活性藥25或50mg開始：然後隔周增加劑量25mg到150mg/日。直到達到指定劑量125、175、225或400mg/日。這一劑量是根據患者體重，大約6mg/kg每日計算的，除非因無法耐受劑量而不能繼續加量。劑量調整後，患者進入8周的穩定治療期。
原發性全身強直陣攣發作對照試驗
在1個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中對托吡酯加用治療2歲以上原發性全身發作強直陣攣的療效進行了評價，以比較單一劑量服用托吡酯和安慰劑的療效。
在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰劑外最多允許服用2種抗癲癇藥（AEDs）。研究中，患者在8周基線期內穩定合用AED的最佳劑量。將基線期出現至少3次原發性全身發作強直陣攣同時還服用其它抗癲癇藥的患者隨機分配到安慰劑組或托吡酯組。
隨機分組後，開始治療的雙盲期。患者以每日服用活性藥50mg開始連服4周；然後隔周增加劑量25mg到150mg/日，直到達到指定劑量125、175、225或400mg/日。這一劑量是根據患者體重，大約6mg/kg每日計算的，除非因無法耐受劑量而不能繼續加量。劑量調整後，患者進入12周的穩定治療期。
Lennox-Gastaut綜合症對照試驗
在1個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中對托吡酯加用治療2歲以上Lennox-Gastaut綜合症的療效進行了評價，以比較單一劑量服用托吡酯和安慰劑的療效。
在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰劑外最多允許服用2種抗癲癇藥（AEDs）。在患者進入研究前，每月出現至少60次癲癇發作的患者在4周基線期內穩定合用AEDs的最佳劑量。
隨機分組後，同時還服用其它抗癲癇藥患者被隨機分入安慰劑組或托吡酯組。患者以每日服用活性藥1mg/kg開始一周；然後第二周增加到每日3mg/kg，第三周增加到每日6mg/kg。劑量調整後，患者進入8周的穩定期。主要療效評定是依據癲癇發作次數降低的百分率和患兒父母對發作嚴重程度的總體評價量表。
表1：5個成人部分性癲癇發作的雙盲、安慰劑對照、加用試驗中穩定期托吡酯的劑量b
托吡酯片a安慰劑劑量是按片數給，安慰劑目標劑量分別如下：方案Y1，4片/日；方案YD和Y2，6片/日；方案Y3，8片/日：方案YE，10片/日。
b沒有進行其它適應症或用於兒童部分性癲癇發作的劑量範圍研究。
在所有加用試驗中，計算了整個雙盲期較基線期癲癇發作頻率的減少。表2列出了癲癇發作次數減少百分率的中位數以及治療組中治療有效者的百分數（癲癇發作次數減少至少50%的患者百分數）。如上所述，對於癲癇發作嚴重程度的總體改善在治療Lennox-Gastaut綜合症的試驗中也給予了評定。
表2：在雙盲、安慰劑對照、加用試驗中的療效結果
托吡酯片與安慰劑比較，ap=0.080，bp≤0.010，cp≤0.001，dp≤0.050，ep=0.065，fp≤0.005，gp=0.071；
h有效人數和減少%中位數為PGTC痙攣發作
i有效人數和減少%中位數為跌倒發作，例如強直性或無張力性癲癇發作
j百分率代表患者最少，多，較多程式的改善
*關於方案YP和YTC，方案中指定的目標劑量（<9.3mg/kg/日）是根據體重按大約每日6mg/kg計算的；這些劑量與125、175、225和400mg/日的mg/日的劑量相對應。
在這些試驗中，對托吡酯片劑的抗癲癇療效進行亞群分析表明，性別、種族、年齡、基線期癲癇發作次數及合用的抗癲癇藥對托吡酯的影響無差異。
藥理毒理
藥理作用
托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對體外培養的神經細胞元進行電生理和生化研究中發現托吡酯的抗癲癇作用有三個機制：
1.托吡酯可阻斷神經元持續去極化導致的反覆電位發放，此作用與使用托吡酯後的時間密切相關，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；
2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA受體的頻率，加強氯離子內流，表明托吡酯可增強抑制性中樞神經遞質的作用；
3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經遞質的作用。
上述作用不被苯二氮䓬類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續時間，因此，托吡酯與苯巴比妥調節GABA受體的方式不同。
由於托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮䓬類藥物明顯不同，它可能是調節苯二氮䓬不敏感的GABA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性胺基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α－氨基－3－羥基－5－甲基異噁唑－4－丙酸)亞型的作用，但對N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM範圍內與濃度相關，1μM至10μM為產生最小作用的濃度範圍。
此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙醯唑胺作用弱，並且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機制。
在動物研究中發現，托吡酯對最大電休克癲癇發作試驗(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對嚙齒類動物的癲癇模型有效，包括自發癲癇大鼠模型的強直性及失神樣癲癇發作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導的強直性及陣攣性癲癇發作。托吡酯對由GABA受體拮抗藥物戊四氮誘導的陣攣性癲癇的阻斷作用相對較弱。
對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時顯示有協同抗驚厥作用，與苯妥英合用時顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。
毒理研究
在小鼠、大鼠、犬和家兔中對托吡酯進行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細胞增生，並且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個月時)，並且似乎只發生在這一種屬中。由於人體無類似情況發生，故認為無臨床意義。
在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關。
儘管在劑量較低時(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當劑量加至100mg/kg/日時仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。
與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，並出現母鼠毒性。所有藥物組(20、100和500mg/kg/日)發生胎仔畸形的數目均增加，對於所發生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關係，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母體毒性，低至35mg/kg/日時可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。
在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產生的作用相似，與人體的畸形無關。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時對仔鼠的影響表現為出生時體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。
在幼鼠的發育期（嬰兒、兒童、青春期）內，托吡酯的口服劑量至300mg/kg/日時，毒性結果與成人大鼠相似（飼料攝取量下降和體重增加減慢、小葉中央性幹細胞增生、輕度膀胱內皮增生）。對長骨（脛骨）生長或骨（股骨）密度、斷奶前和再生的發育、神經系統發育（包括記憶力和學習能力評定）、交配和生育力或剖腹產參數無相關作用。
在一組體外、體內致突變試驗中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。
藥代動力學
與其它抗癲癇藥物比較，托吡酯的藥代動力學特點為：藥代動力學呈線性，主要經腎清除，半衰期長，蛋白結合率低，無活性代謝物。
托吡酯對肝藥酶的誘導作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進行定期的血藥濃度監測。在臨床研究中發現，托吡酯的血藥濃度與療效或不良反應之間無相關性。
托吡酯口服後吸收迅速、完全。健康受試者口服托吡酯100mg後可在2－3小時(t)後達到平均血漿峰值濃度(C)1.5μg/ml。根據在尿中測定放射標記物的回收率得出口服100mgC－托吡酯的平均吸收率為81%。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般治療量下，托吡酯的血漿蛋白結合率約為13-17%。托吡酯在紅細胞上的結合位點容量較低，血漿濃度在4μg/ml以上時即可使其飽和。分布容積與劑量呈負相關。單次給藥劑量在100－1200mg範圍內，其平均表觀分布容積為0.80-0.55L/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關，無臨床意義。
在健康志願者中托吡酯被少量代謝(約等於20%)。在合用具有藥物代謝酶誘導作用的抗癲癇藥的患者中有近50%的托吡酯被代謝。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性及鑑別得出6種經羥基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產物。在給予C－托吡酯後，每種代謝產物在放射標記的排泄物總量中含量不到3%。對保留了托吡酯大部分結構的其中2種代謝產物進行實驗發現它們幾乎無抗驚厥活性。
在人體中原形托吡酯及其代謝產物主要經腎臟清除(至少為劑量的81%)。約有66%的C－托吡酯在4天內以原形從尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時，托吡酯的腎臟清除率顯著提高。總體來說，口服後，人體的血漿清除率約為20－30ml/分。
托吡酯血漿濃度的個體差異很小，因此可預測其藥代動力學。健康志願者單次口服托吡酯100-400mg時，呈線性藥代動力學特性，血漿清除率保持恆定，藥－時曲線下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4－8天達到穩態血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均C為6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次後，其平均血漿消除半衰期約為21小時。根據托吡酯片在中國健康志願者中的相對生物利用度研究報告，托吡酯片的平均血漿消除半衰期相對較長(隨機交叉口服單劑量100mg的國產和進口托吡酯片，t分別為30.19±5.01h和31.07±4.67h)。
口服托吡酯100－400mg，每日2次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃度隨劑量增加而相應增高。
對於腎功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低。在晚期腎病的患者中，托吡酯的血漿清除率降低。與腎功能正常的患者相比，腎功能不全的患者在給予相同劑量托吡酯後的血漿穩態藥物濃度較高。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。
伴有中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。
在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。
12歲以下兒童藥代動力學
兒童使用本品進行加用治療時和成人一樣，其藥代動力學呈線性，清除率和劑量無關且穩態血漿濃度的增加與劑量成比例。然而，兒童有較高的清除率及較短的消除半衰期。因此，同劑量(mg/kg)的托吡酯其血漿濃度兒童要低於成人。與成人一樣，肝酶誘導性抗癲癇藥將降低托吡酯的穩態血漿濃度。
貯藏
避光，乾燥，室溫密閉保存。
包裝
白色聚乙烯瓶，60片/瓶/盒。
有效期
36個月。
執行標準
WS-(X-070)-2006Z
