小兒骨髓增生異常綜合徵概述
骨髓增生異常綜合徵(myelodysplastic syndromes，mds)原名白血病前期，是一組源於造血乾/祖細胞水平產生損傷，缺乏典型的臨床表現，常有貧血，有時感染或出血，部分病例有肝脾腫大。血象示全血細胞減少或任何一或二系細胞減少。骨髓增生活躍，三系或二系血細胞有顯著的病態造血，病程稍長，如不死於感染或出血，多演變為白血病或骨髓造血功能衰竭。
小兒骨髓增生異常綜合徵流行病學
block等於1953年注意到本病易發展為白血病，提出“白血病前期”的命名。1976年法美英協作組(fab)。考慮到這術語不夠恰當，因為部分患者在未成為白血病之前可死於出血或感染，，並非全部發展為白血病，故推薦套用骨髓增生異常綜合徵(mds)的命名。
本病可為原發性，也可繼發於腫瘤長期化療和放療之後，稱為繼發性。常在疾病過程中可轉化為白血病。本病多見於老年，但近年發現兒童患者也並非很少見，北京兒童醫院僅在近5年間即收治本症54例，且兒童mds的某些特點與成人有所不同。某些遺傳性疾病如范可尼貧血、bloom綜合徵、21-三體等，以及某些骨髓增殖性疾病患者為本病的高發人群。
1982年fab將本病分為5種亞型，對本組疾病的3種血細胞形態異常做了詳細描述，稱之為“病態造血”，正式命名本組疾病為mds。1987年更提出用形態學、免疫學和細胞遺傳學的方法進行分類(mic分類)，進一步提高了診斷與分類的精確性。
德國düsseldorf醫院內科1975～1988年共檢查骨髓塗片15074例，有41例診斷為mds，占2.9%，患者中位年齡72歲，證實本病在老年常見。丹麥odense市調查了兒童mds的發病率，發現在近262萬人年中有9例mds，年齡0～14歲，其中2例合併down綜合徵，除此2例，年發病率為0.27/10萬。mds占同期惡性血液病的8.7%。
我國楊崇禮等調查了天津某醫院11年間收治的1917例血液病，其中mds 37例，占1.93%。還調查了天津1986～1988年mds發病率，在近145萬人口中，3年發生mds 10例，年發病率為0.23/10萬；同期同人群中白血病發病率為3.36/10萬，再生障礙性貧血為0.92/10萬，惡性組織細胞增生症為0.07/10萬，多發性骨髓瘤為0.16/10萬，表明mds遠少於白血病和再生障礙性貧血，但多於惡性組織細胞增生症和多發性骨髓瘤。
小兒骨髓增生異常綜合徵病因
本病的病因未明，但多種因素如病人的敏感性、年齡、性別、發病前接觸致白血病物質和感染等均可能導致mds。
1.分型 1982年，fab協作組確定了mds的名稱，將此綜合徵分為5型。結合國內實踐，在1994年成都全國小兒白血病和惡性淋巴瘤研討會上，對mds作具體分型如下：
(1)難治性貧血(ra)：骨髓中原始+早幼粒細胞(下稱原+早)<5%，血中原+早<1%。
(2)難治性貧血伴環狀鐵粒幼紅細胞(rars)：骨髓及血象似ra，但骨髓中出現環狀鐵粒幼紅細胞>15%。
(3)難治性貧血伴原始細胞增多(raeb)：骨髓中原+早5%～20%，血中原+早<5%。
(4)難治性貧血伴原始細胞增多在轉變中(raeb-t)：符合下述任一項即可診斷：①血中原+早>5%；②骨髓中原+早20%～30%；③不成熟細胞中出現AUER小體。
(5)慢性粒單細胞白血病(cmml)：骨髓象及血象似raeb，但血中單核細胞≥1.0×10/l，在兒科現稱之為幼年型粒-單白血病(jmml)。
2.染色體異常 1994年國際幼年型粒-單核細胞白血病工作組制訂的jcml最低診斷標準則為：
(1)白細胞計數>13×10/l。
(2)單核細胞絕對值>1×10/l。
(3)外周血有不成熟粒細胞(原始、早幼、中幼)。
(4)骨髓穿刺液塗片原始細胞<0.30。
(5)除外t(9；22)(q34；21)或bcr/abl重排。
－7是兒童mds最常見的，通常也是惟一的染色體異常。原發性兒童mds有－7者占40%，伴發先天或遺傳異常的兒童mds常出現－7。imo7s特指發生在4歲以下嬰幼兒的－7綜合徵。男性多見，男女比為4.7∶1。外周血白細胞和單核細胞增多，貧血，血小板減少，常見幼稚紅細胞及幼稚粒細胞，骨髓呈骨髓增殖性疾病特徵。患兒經常發生感染，肝、脾、淋巴結腫大，多很快轉化為aml。
小兒骨髓增生異常綜合徵發病機制
mds存在原癌基因突變、骨髓體外培養異常以及細胞遺傳學變異均提示本病屬克隆性疾患。通過對ras女性患者的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(g-6-pd)同工酶檢查，發現其紅細胞、粒細胞、血小板、巨噬細胞及b、t淋巴細胞只有a型同工酶，從而證實本病的克隆性。中國醫學科學院血液學研究所蔣其波檢查了51例mds染色體，25例有異常核型，其中6例為同樣的異常核型，也提示mds為克隆性病變。通過原位雜交法檢查11例7單體(-7)mds患者，發現t、b淋巴細胞只有1.9%為-7陽性，證實此11例mds病變始於髓系幹細胞而非多能幹細胞。從建立細胞系分析原來mds病變水平的方法，又發現部分mds的病變發生於能分化為髓系及b淋巴細胞系的祖細胞。在白血病前期，癌細胞克隆已經建立並表達為部分有效造血。baskind認為，mds的發病至少有兩個步驟，先為某種因素使遺傳型不穩定的多能幹細胞克隆性增生，其後另一因素使其子代發生染色體異常。可能需要多步驟才能成為失去控制的惡性增生。
牽涉到生長調節基因(如ras，fms)的體細胞突變多處於繼發髓系白血病發病的早期。ras突變率因mds的類型而異，以cmml的突變率最高。有ras突變者最易發展為aml。低於正常的克隆性生長以及造血前體細胞的損傷性突變可隨mds至aml的演變而進一步惡化。體外試驗表現為集簇與集落的比率增加，所有造血前體細胞的克隆形成能力減低或缺乏。套用gm-csf或g-csf來刺激gm-cfu，有72%～89%mds病人表現異常。
mds伴有貧血的病人可見促紅細胞生成素增加，但體外試驗紅系的克隆生長以及對促紅素的反應不良。體外生長類型的改變以及出現其他非整倍體克隆可能預示白血病的轉化。上述研究還提示，集落刺激因子反應性減低和骨髓內有效含量的可利用性減低可能是mds病人某些細胞減少的原因。
mds病人約有45%發生核型異常，以raeb和raei-t亞型居多，按頻率多少依次為7單體、5q、8-三體、-y、1異常、7q、17異常、12p和20異常是主要的核型缺陷。如出現複雜異常和7單體提示白血病的發生率高。核型畸變多見於mds的晚期。
有關mds與白血病的關係，多數認為mds如不死於血細胞減少所致合併症，都將發展為白血病。醫科院血液學研究所觀察的54例mds，87%向白血病演變。koefller等觀察了液體培養中的mds骨髓細胞，發現它們確能緩慢成熟。也觀察了大量分裂期的細胞核型，幾乎都帶有原來惡性克隆的標誌，表明即使在mds時白血病的惡性克隆已經建立，且比正常生長占優勢，但仍能部分地有效造血，隨著惡性克隆的成熟障礙逐漸加重，最後完全不能成熟，遂發展為白血病。兒童mds有40%～45%的raeb和raep-t轉化為白血病，但ra和ras轉化為白血病僅見於5%～15%。oertel通過對cd34細胞的研究發現，隨著mds的進展，cd34細胞陽性率逐漸升高。siitonen研究了c-kit原癌基因mrna在mds患者中的表達情況，發現ra組(0.377)、raeb/raeb-t組(1.060)明顯高於正常對照組(0.193)，由此認為c-kit在mds的高表達可能預示向aml進展。
小兒骨髓增生異常綜合徵臨床表現
兒童mds可見於嬰兒到青春期的任何年齡段。據北京兒童醫院資料，最小為5個月，最大13歲。男孩發病稍多於女孩。其症狀主要表現為貧血、出血、發熱、感染和肝脾腫大。患者絕大多數都有貧血，但程度較輕，主要為紅細胞無效性生成所致。出血的發生率為23%～95%，多為較輕的皮膚、黏膜出血。病情進展至晚期可有嚴重出血，甚至發生腦出血而死亡。發熱和感染的發生率各家報告不一，多為50%～60%，多隨病情的進展而增高，感染的原因為中性粒細胞減少和功能改變以及機體免疫能力下降所致。有10%～76%可見肝、脾、淋巴結腫大，但少見於ra亞型。肝大較脾大多見。有淋巴結腫大者較少。總之，mds的臨床表現差別很大，一般ra和ras症狀較輕，隨病情的演進而逐漸增重。
小兒骨髓增生異常綜合徵併發症
可並發嚴重出血或因腦出血至死，常並發感染，肝、脾、淋巴結腫大等。
小兒骨髓增生異常綜合徵實驗室檢查
1.血液檢查 90%以上有貧血，50%全血細胞減少。紅細胞為大細胞或正細胞性，細胞大小不等，可見異形紅細胞、點彩細胞、hj小體和有核紅細胞，血紅蛋白f可增高。常有pelger-hut白細胞異常和環形核細胞，胞漿內特異性顆粒減少或缺如。血小板輕度減低，偶見升高。可見巨大血小板和脫顆粒。
2.骨髓檢查 骨髓增生活躍，紅細胞系巨幼變明顯，呈“老漿幼核”、多核化、核碎裂及核形態怪異，雙核尤以奇數核紅細胞和巨大紅細胞具特徵性。粒系成熟停滯，核漿發育不平衡和雙核粒細胞常見。骨髓活檢可見粒系不成熟前期細胞異常定位(al-ip)。單核細胞增多。巨核細胞多有異常，尤以淋巴樣小巨核為典型表現。
3.染色體檢查 50%患者有染色體異常，如－7、+8和5q－等，核型異常者轉化為白血病可能性大。
4.祖細胞培養 骨髓祖細胞體外培養，部分類似白血病細胞生長，cfu-gm、cfu-mk和cfu-e等集落形成低或缺如。小叢型、無生長型和叢落比明顯升高型均為白血病前期生長型，提示預後不良。
5.其他 中性粒細胞過氧化酶和鹼性磷酸酶(alp)缺乏。據北京兒童醫院資料，38例mds病人的alp陽性率中位值15.5%，積分中位值為20，均較正常偏低。有報告可有紅細胞的丙酮酸激酶、腺苷酸激酶和谷胱甘肽還原酶的部分缺乏。80%的病人有胎兒血紅蛋白增高(2%～30%)。對骨髓塗片或骨髓切片套用cd41單抗作免疫酶標檢查可提高病態巨核細胞的檢出率。
小兒骨髓增生異常綜合徵其他輔助檢查
常規做x線和b超檢查，必要時做ct檢查。
小兒骨髓增生異常綜合徵診斷
1.血象 外周血任一系或任二系或全血細胞減少，偶可白細胞增多，可見有核紅細胞或巨大紅細胞或其他病態造血現象(病態造血的特徵見表1)。
2.骨髓象 骨髓有三系或兩系或任一系血細胞呈病態造血。
3.除外其他有病態造血表現的疾病。
4.依據具體分型標準進行分型。
小兒骨髓增生異常綜合徵鑑別診斷
此症的診斷主要依靠臨床、血象和骨髓的病態造血改變並除外其他引起病態造血的疾病，如紅白血病、M2B型急性髓系白血病、溶血性貧血、慢性粒細胞白血病、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、急性巨核細胞白血病、先天性紅細胞生成異常性貧血及其他惡性腫瘤、白血病化療後。
少數表現為急淋白血病前期，經數周或數月發展為all。嬰兒型慢性粒細胞白血病(jcml)其特點與mds中的cmml相似，故可能為同一疾病。現國際上統稱幼年型粒單白血病(jmml)。
全血細胞減少須除外急、慢性再生障礙性貧血，尤應注意與再障的鑑別，後者一般無脾腫大，外周血無有核紅細胞，骨髓無奇數核或巨大紅細胞和淋巴樣小巨核等。核型檢查有助於兩者的鑑別。小兒mds進展較快，可從raeb很快轉化為raebt乃至白血病，且預後差，治療頗為困難。幼紅細胞有巨幼變時須除外巨幼細胞貧血；巨核細胞增多須除外特發性血小板減少性紫癜。
小兒骨髓增生異常綜合徵治療
在治療上尚無特效的方法。鑒於各亞型間是一種疾病的不同發展階段，治療應根據不同的病期而異。ra和rars採用調節造血的藥物為主，可按慢性再障治療或給予誘導分化，如雄激素、腎上腺皮質激素、維a酸、干擾素等。如病情向白血病進展，可採用單藥或聯合化療，raebt治療如同急性白血病。異基因骨髓移植是治癒此症的惟一途徑，使用造血生長因子如莫拉司亭(gm-csf) 或非格司亭(g-csf)、白介素-3、促紅細胞生成素(epo)等可使部分患者獲得緩解。
mds的有效治療尚缺乏成熟的辦法，有待進一步研究。一般應遵循按階段施治的原則。如ra和ras主要問題是貧血，多採用以調節和刺激造血的藥物為主，類似於再生障礙性貧血的治療。raer、raeb-t和cmml可選用誘導分化、化療或骨髓移植。
1.刺激造血
(1)司坦唑醇(康力龍)：0.05mg/kg，3次/d，療程3～12個月。
(2)大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)：30mg/(kg·d)(總量不超過1000mg/d)，3天。
(3)莫拉司亭(gm-csf)：120μg/(m·d)，2周，間隔2周，可用至3療程，或非格司亭(g-csf) 2μg/(kg·d)×7天，休息3天，再用1療程，可使84%～89%病人的中性粒細胞絕對值提高；也可非格司亭(g-csf)與促紅細胞生成素[epo，200～1600μg/(kg·w)：靜脈注射]合用。
(4)重組白細胞介素3(rhil-3)：30～1000μg/m和促紅細胞生成素[200～1600μg/(kg·w)靜脈注射]，可分別對50%和25%的病人有效。
2.誘導分化
(1)順式或全反式維甲酸：2～4mg/(kg·d)或20～40mg/(m·d)，口服，療程6～12周以上。
(2)干擾素α：300萬u/(m·d)，每周5天，療程5～7周以上，對cmml療效較好。
(3)靛玉紅：50～100mg/(m·d)，分3次口服，療程3個月以上。
(4)三尖杉鹼：0.3～0.5mg/(m·d)，靜脈滴注，每天或隔天1次，10～15次1個療程。
(5)聯合用藥：
①維a酸：100mg/(m·d) 6tg [12.5～25mg/(m·d)×(2～8周)]。
②維a酸 長春新鹼(vcr)1～2mg/(m·w)×2～8周。
③三尖杉鹼1.5mg/(m·d) 左鏇咪唑100mg/d分3次口服 干擾素α 250萬u/(m·d) 潑尼松20mg/(m·d)，14天1個療程，休息10～14天，開始第2療程。
3.化療
(1)小劑量阿糖胞苷(ara-c)：10mg/m，2次/d，皮下注射×6周。可使約1/3病例紅細胞和血小板輸注減少，但並不能誘導mds病人的gm-cfu產生形態學和免疫表型的變化。
(2)蒽環類藥：
①阿柔比星(阿克拉黴素)3～14mg/(m·d)，連用7～10天為1個療程，共2療程。
②伊達比星(4-去甲氧柔紅黴素)25～50mg/(m·d)，分4次口服，第1天、第14天或第21天服用，2～3周為1個療程，共用2～4療程。
(3)依託泊苷(足葉乙甙)：100mg/(m·d)×5天，後改為50mg/(m·d)，每周2次，可用於cmml治療。
(4)小劑量三尖杉鹼：0.3～0.6mg/(m·d)，每天或隔天1次，10～15次1個療程，休息10～15天，再接下一療程。
(5)聯合化療：採用da(柔紅黴素 阿糖胞苷)、dat(da 6-tg)、ha(高三尖杉鹼 阿糖胞苷)、hoap(高三尖杉酪鹼、長春新鹼、阿糖胞苷、潑尼松)、doap、dha或ma(米托恩醌 阿糖胞苷)方案治療raeb、raebt和cmml及其繼發性白血病，有報告可使49%的病例得到緩解。一些臨床結果提示，多藥聯合化療僅適用於白血病轉化期或由體外培養、細胞遺傳學檢查、臨床表現和實驗室發現確定為有白血病轉化傾向者。但早期採用強烈方案並不能預防和推遲白血病的轉化。
4.骨髓移植 異基因骨髓移植為治療mds的最有效途徑，對小兒raeb尤好，故有條件者應選擇此法。自身骨髓移植或外周血造血幹細胞移植也值得試用。繼發於癌症治療後的mds患者，建議在raeb或raeb-t早期進行移植為好。
小兒骨髓增生異常綜合徵預後
在成人，對mds諸多參數的預後意義進行分析的結果表明，最主要的預後因素是骨髓中原始細胞比例，比例愈高，預後愈差。染色體異常(尤其是-7/7q-、 8或複雜核型異常)也具有非常重要的意義。1997年國際mds危險分析專題討論會綜合一些大系列的mds預後資料，經過對各個重要預後因素的逐個分析，確定骨髓原始細胞比例、骨髓造血細胞染色體核型和外周血細胞減少系列數最具有預後意義。據此提出一個mds國際預後積分系統(international prognostic scoring system，IPSS)將mds分為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危4個危度組，對提示患者的生存期及白血病轉變具有肯定意義，現已取代其他的預後積分系統，而被廣泛接受。
關於兒童mds預後因素的研究很少，因而對某些因素的影響尚不能作出肯定的結論。與成人mds不同，外周血及骨髓原始細胞比例對兒童mds預後判定意義不大。骨髓活組織切片中ALIP存在與否對兒童mds也無重要意義。有auer小體者預後差，多數發展為急性白血病。對於所有兒童msd，性別與年齡無預後意義，但jmml患者則年齡越小預後越好，小於2歲者生存期明顯長於2歲以上者。154例患者中位隨訪5.6年，預計10年生存率36%±5%，16年生存率25%±9%。jmml患者中位生存期4.4年，非jmml mds患者中位生存6.3年。
由成人mds推導的ipss積分系統對兒童mds進行預後判斷並不適用，一則是按此積分系統僅有極少數兒童患者屬低危組，失去了對不同危險度劃分的意義；另外則是因為ipss積分系統對骨髓原始細胞比例過於強調。而研究表明，儘管原始細胞>20%的兒童mds患者預後不良，但骨髓原始細胞比例並不與臨床轉歸肯定相關。外周血細胞減少系列數(1、2或3系血細胞減少)與患兒臨床轉歸也無明顯相關性。
ipss積分系統中的細胞遺傳學積分確有預後意義，單體7者預後不良。事實上只有細胞遺傳學異常類型對兒童mds具有預後意義。包含細胞遺傳學參數的“ccc分類系統”適用於所有非jmml兒童mds，但其預後意義尚需驗證。-7是兒童mds惟一的具明顯預後意義的因素，但在jmml，-7較其他核型異常並無不良預後意義，因而單純細胞遺傳學不足以預測該型患者的轉歸。
對於jmml預後判定，採用“fpc積分系統”更為合適。即在mds診斷時每出現以下情況的一種累計1分：hbf>0.10；血小板≤40×10/l；複雜染色體核型改變。使用這種積分方法，積分為0的患兒5年生存率61.6%，積分為2或3的患兒均在診斷後4年內死亡。
小兒骨髓增生異常綜合徵預防
本病的病因未明，病人的敏感性、年齡、性別、發病前接觸致白血病物質和感染等因素均可能導致mds。因此應避免接種各種化學物質、電離輻射、病毒等引起白血病的有害因素，避免環境污染，尤其是室內環境污染，慎用細胞毒藥物，保泰松、氯丙嗪氯黴素等。做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。
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