主要成份
利伐沙班性狀
本品為紅色薄膜衣片。
適應症
用於擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。
用法用量
利伐沙班對於接受髖關節大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。對於接受膝關節大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。如果發生漏服1次用藥，患者應立即服用利伐沙班，並次日繼續每天服藥1次。患者可以在進餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。
藥物過量
由於利伐沙班的藥效學性質，用藥過量可能導致出血併發症。尚無對抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。如果發生利伐沙班用藥過量，可以考慮使用活性炭來減少吸收。如果發生出血，對出血的處理採取以下步驟：
推遲下次利伐沙班的給藥時間或適時終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為7-11小時。適當的對症治療，例如：機械性地壓迫、外科手術、補液以及血液動力學的支持、應當考慮輸注血製品或成分輸血。
如果採用上述措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組因子VIIa。但是，目前尚無將重組因子VIIa用於服用利伐沙班的患者的經驗。上述建議是基於有限的非臨床數據。應考慮重組因子VIIa重複給藥，並根據出血改善情況進行滴定。
硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。對服用利伐沙班的患者使用全身止血劑的獲益或經驗缺乏科學依據，(如：去氨加壓素、抑肽酶、氨甲環酸、氨基己酸)。由於利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。服藥與進食，服藥不受進食影響。禁忌，對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有臨床明顯活動性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者；孕婦及哺乳期婦女禁用。
注意事項
出血風險：
如下詳述，一些亞群的患者的出血風險較高。治療開始後，要對這些患者實施密切監測，觀察是否有出血併發症徵象。這可以通過定期對患者進行體格檢查，對外科口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來實現。對於任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。腎損害：
在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。不建議將利伐沙班用於肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應慎用利伐沙班。當合併使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應該慎用利伐沙班。
肝損害：
在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。利伐沙班禁用於伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。對於中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用利伐沙班。
其它出血風險：
與其它抗血栓藥一樣，伴有以下出血風險的患者應慎用利伐沙班：先天性或後天性出血障礙、沒有控制的嚴重動脈高血壓、活動期胃腸潰瘍性疾病、近期胃腸潰瘍、血管源性視網膜病、近期的顱內或腦內出血、脊柱內或腦內血管異常、近期接受腦、脊柱或眼科手術。
髖部骨折手術：
對於這些患者，髖部骨折手術用利伐沙班治療，尚未進行循證醫學的研究，如有效性和安全性的臨床試驗，尚無證據推薦在這些患者使用利伐沙班。
脊柱/硬膜外麻醉或穿刺：
在採用軸索麻醉(脊柱/硬膜外麻醉)或脊柱/硬膜外穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成併發症的患者有發生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。術後使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發生上述事件的風險。創傷或重複硬膜外或脊柱穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性監測，觀察是否有神經功能損傷症狀和體徵(例如腿部麻木或無力，腸或膀胱功能障礙)。如果觀察到神經功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對於接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計畫接受抗凝治療的患者，在實施軸索介入之前醫師應衡量潛在的獲益和風險。
利伐沙班末次給藥18小時後才能取出硬膜外導管。取出導管6小時後才能服用利伐沙班。如果實施微創穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。
與其它藥物的相互作用：
在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時使用利伐沙班。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，可能會升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關的出血風險升高。氟康唑被認為對於利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以慎地合併給藥。在合併使用影響止血作用的藥物(例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、乙醯水楊酸、血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥)的患者中，需小心用藥。
與CYP3A4誘導劑之間的相互作用：將利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或聖約翰草)合併使用可能導致利伐沙班血藥濃度降低。合併使用強效CYP3A4誘導劑時應謹慎。
輔料信息：利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者不能服用該藥物。
對駕駛及操作機器能力的影響：尚無對駕車和使用機械能力的影響的研究。在術後有過暈厥和頭暈報告，可能影響駕車和使用機械能力，報告指出這些不良反應並不常見。出現這些不良反應的患者不應駕車或使用機械。
未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。
實驗室參數：正如預期，凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
兒童用藥
由於缺乏安全性和療效方面的數據，不推薦將利伐沙班用於18歲以下的青少年或兒童。
老年患者用藥
對老年患者（>65歲）無需調整劑量。
老年用藥（>65歲）/性別
：老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由於老年患者總清除率和腎臟清除率
(明顯)降低。無需調整劑量。藥代動力學和藥效學無性別差異。體重差異：極端體重(<50kg或>120kg)對於利伐沙班的血漿濃度僅有輕
微影響(小於25%)，無需調整劑量。
種族差異：
在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有臨床
意義的種族間差異。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦：尚無利伐沙班用於妊娠期婦女的充分數據。動物研究顯示有生殖毒性。由於潛在的生殖毒性、固有的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用於妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。
哺乳期：尚無哺乳期婦女使用利伐沙班的資料。動物研究的數據顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用於哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。
不良反應
不良反應出現頻率 常見：≥1/100至<1/10，少見：≥1/1000至<1/100，罕見：≥1/10000至<1/1000，非常罕
見：<1/10000，未知：無法根據現有數據做出估計（對下肢接受大型骨科手術的患者實施的3項III期研究以外的其它臨床研究中報告的不良事
件）。
治療中出現的不良反應：
在3三項III期研究中評價了利伐沙班10mg的安全性，這3項研究中接受下肢骨科大手術(全髖關節置換術或全膝關節置換術)的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。
接受治療的患者中，總計約14%發生了不良反應。分別有大約3.3%和1%的患者發生了出血和貧血。其它常見不良反應包括噁心、GGT升高和轉氨酶升高。應該在手術背景下對不良反應做出解釋。
由於其藥理學作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高，可能導致出血後貧血。由於出血部位、程度或範圍不同，出血的體徵、症狀和嚴重程度(包括可能的致死性結果)將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合併使用其它影響止血作用的藥物的患者。
出血性併發症可能表現為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應考慮出血可能性。下表中依照系統器官分類(MedDRA)和發生頻率列出了3項III期研究中的不良反應。頻率定義如下：
檢查：常見γ-谷氨醯轉肽酶升高，轉氨酶升高（包括丙氨酸氨基轉氨酶升高、天冬氨酸氨基轉氨酶升高）；少見脂肪酶升高、澱粉酶升高、血液膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高、鹼性磷酸酶升高；罕見結合膽紅素升高(伴或不伴丙氨酸轉氨酶升高)。
心臟異常：少見心動過速。血液和淋巴系統異常：常見貧血(包括相應的實驗室參數)；少見血小板增多(包括血小板計數升高)。神經系統疾病：少見暈厥(包括意識喪失)、頭暈、頭痛。胃腸道異常：常見噁心；少見便秘、腹瀉、腹部和胃腸疼痛(包括上腹痛、胃部不適)、消化不良(包括上腹部不適)、口乾、嘔吐。
腎臟和泌尿系統異常：少見腎損害(包括血肌酐升高、血尿素升高)。皮膚和皮下組織異常：少見瘙癢(包括罕見的全身瘙癢)、皮疹、蕁麻疹(包括罕見的全身蕁麻疹)、挫傷。肌肉骨骼系統異常：少見肢端疼痛。受傷、中毒及手術的併發症：少見傷口分泌物。
血管異常：常見術後出血(包括術後貧血和傷口出血)；少見出血（包括血腫和罕見的肌肉出血）、胃腸道出血(包括齒齦出血、直腸出血、嘔血)、血尿症（包括出現血尿）、生殖道出血(包括月經過多)、低血壓(包括血壓下降、手術引起的低血壓)、鼻出血；未知關鍵器官(例如腦)內出血、腎上腺出血、結膜出血、咯血。
全身和給藥部位異常：少見局部水腫、外周性水腫、感覺不適（包括疲乏、無力）、發熱。免疫系統異常：罕見過敏性皮炎；未知超敏反應。肝膽異常：罕見肝功能異常；未知黃疸。
藥理作用
利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班並不抑制凝血酶(活化因子II)，也並未證明其對於血小板有影響。
在人體中觀察到了利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間(PT)的影響具有量效關係，若用NeopLastin進行含量測定，則與血漿濃度密切相關(相關係數為0.98)。使用其它試劑會出現不同的結果。讀取PT應在數秒內完成，因為國際標準化比率(INR)僅對香豆素類進行了校準和驗證，不能用於其它抗凝藥。在接受骨科大手術的患者中，服用片劑後2-4小時(作用最強時)，5/95（百分位數）的PT為(NeopLastin)13-25秒(手術前的基線值為12-15秒)。
活化的部分凝血激酶時間(aPTT)和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其用於評估利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準的標準。
毒理研究
基於傳統的安全性藥理學、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數據顯示對人體無特殊危害。在重複劑量毒性研究中所觀察到的效應主要是由於利伐沙班的擴大藥效學活性導致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。
動物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學作用機制相關(例如出血併發症)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入後丟失、骨化延遲/進展、肝臟多發性淺色斑點)和常見畸形發生率升高以及胎盤改變。在對大鼠進行的出生前和出生後研究中，在對母體有毒性的劑量下，觀察到後代生存力降低。
藥代動力學
吸收：
10mg的利伐沙班的絕對生物利用度較高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用後2-4小時達到最大濃度(Cmax)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。利伐沙班的藥代動力學基本呈線性，直至達到約每日1次15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現象在空腹狀態下比在飽食狀態下更為明顯。利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性(CV%)範圍是30-40%，但在手術當日和術後第1天暴露中變異性高(70%)。
分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結合率較高，在人體中約為92-95%。分布容積中等，穩態下分布容積約為50升。
代謝和消除：在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然後其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其餘1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。
利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和醯胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。
利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物，尚未發現主要的或具有活性的循環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為10L/小時，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥後的清除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥後的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期為7-11小時。
老年用藥（>65歲）/性別：老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由於老年患者總清除率和腎臟清除率(明顯)降低。無需調整劑量。藥代動力學和藥效學無性別差異。
體重差異：
極端體重(<50kg或>120kg)對於利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(小於25%)，無需調整劑量。
種族差異：
在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有臨床意義的種族間差異。
肝損害：在輕度肝損害(ChildPughA類)的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動力學僅發生輕微變化(平均AUC升高1.2倍)，與健康對照組相近。在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC與健康志願者相比顯著升高了2.3倍。非結合AUC升高了2.6倍。這些患者中，利伐沙班腎臟清除率也有所下降，與中度腎損害患者類似。尚無重度肝損害患者的數據。
與健康志願者相比，在中度肝損害患者中對於因子Xa活性的抑制作用升高了2.6倍；與之類似，PT也延長了2.1倍。中度肝損害患者對利伐沙班更加敏感，導致濃度和PT之間PK/PD關係的斜率更高。
利伐沙班禁用於伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。對於中度肝損害(ChildPughB)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用利伐沙班。對於患有其它肝臟疾病的患者，無需調整劑量。
腎損害：通過對肌酐清除率的測定，發現利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退負相關。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/分鐘)、中度(肌酐清除率30-49mL/分鐘)和重度(肌酐清除率15-29mL/分鐘)腎損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效增強更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎損害患者中對因子Xa的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍；與之類似，凝血酶原時間分別延長了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌酐清除率<15mL/分鐘的患者的數據。
由於利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。對於輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無需調整利伐沙班劑量。
關於嚴重腎功能損害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者使用利伐沙班必須謹慎。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班（參見注意事項）。
藥代動力學/藥效學關係：寬範圍劑量(5-30mg每日2次)給藥之後評價了利伐沙班血藥濃度與多個藥效學終點(因子Xa抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關係。利伐沙班10mg，1天1次給藥後的穩態Cmax約為125ug/L。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和因子Xa活性之間的關係。對於PT，使用線性截距模型通常可以更好地描述數據。根據所使用的PT試劑不同，斜率有相當大的差異。使用NeopLastinPT時，基線PT約為13秒，斜率約為3-4秒/(100ug/L)。II期研究中PK/PD分析結果與在健康受試者中所確定的數據一致。在患者中，基線因子Xa和PT會受到手術影響，導致手術後第1天和穩態之間的濃度-PT斜率有差異。
