成分
分子結構圖化學名稱：7,8,9,10-四氫-6,10-亞甲基-6H-吡嗪醯胺[2,3-h][3]苯並氮雜卓-(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:1)
化學結構式：
分子式：C13H13N3·C4H6O6
分子量：361.36
藥品信息
| 藥品名稱 | 酒石酸伐尼克蘭片 |
| 拼音名 | jiushisuanfanikelanpian |
| 英文名 | VareniclineTartrateTablets |
| 藥品類型 | 化學藥品 |
| 藥品成分 | 酒石酸伐尼克蘭 |
| 功能主治 | 成人戒菸 |
| 規格 | 1.0mg |
| 劑型 | 片劑 |
| 藥品準字號 | H20080416 |
| 生產廠家 | RamsgateRoad,Sandwich,KentCT139NJ |
性狀
本品為白色至類白色薄膜衣片（0.5mg規格）或淡藍色薄膜衣片（1.0mg規格），除去包衣後顯白色。適應症
本品適用於成人戒菸。禁忌
對本品活性成份或任何輔料成份過敏者。劑量
酒石酸伐尼克蘭片第1-3日0.5mg，每日1次（白色片）
第4-7日0.5mg，每日2次（白色片）
第8日~治療結束1mg，每日2次（淡藍色片）
對無法耐受本品不良反應的患者，可暫時或長期將劑量降至每日2次，每次0.5mg。
患者應服用本品治療12周。
對於經12周治療戒菸成功的患者，可考慮續加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg。
對於初始治療未成功或治療後復吸的患者，目前尚無後續12周療程的療效資料。在戒菸治療中，復吸的風險在緊隨治療結束的期間內升高。在存在復吸高風險的患者中，可以考慮藥物逐漸減量。
有戒菸意願的患者，和獲得更多建議和支持的患者，戒菸治療更易成功。
特殊人群
| 腎功能損傷患者 | 輕(估測肌酐清除率]50ml/min且≤80ml/min)至中度(估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)腎功能損傷患者，不需調整劑量。 中度腎功能損傷且無法耐受不良事件的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。 重度腎功能損傷患者(估測肌酐清除率[30ml/min)，推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品對於終末期腎病患者的臨床經驗有限，因此不推薦在該人群中套用本品(見【藥代動力學】)。 |
| 肝功能損傷患者 | 肝功能損傷患者不需調整劑量(見【藥代動力學】)。 |
| 老年患者 | 老年患者不需調整劑量(見【藥代動力學】)。因老年患者更易發生腎功能減退，處方醫生應考慮老年患者的腎功能狀況。 |
| 兒童患者 | 本品在兒童或18歲以下青少年人群中的安全性及有效性尚未確定。目前已有數據見【藥代動力學】。 尚不推薦本品套用於該人群。 |
服用方法
本品套用水整片吞服，餐前餐後均可服用。
藥代動力學
吸收
伐尼克蘭一般在口服給藥後3～4小時達到血漿峰濃度。健康志願者多次口服給藥後，血藥濃度可在4天內達到穩態。口服給藥吸收完全，系統生物利用度高。伐尼克蘭口服生物利用度不受食物和給藥時間的影響。分布
伐尼克蘭分布於包括腦組織的各種組織中。穩態表觀分布容積平均為415升(%CV=50)。伐尼克蘭血漿蛋白結合率低(≤20%)，且與年齡及腎功能無關。在齧齒動物，伐尼克蘭能通過胎盤並在乳汁中分泌。生物轉化
伐尼克蘭代謝率很低，92%以原形藥物經尿排出，不足10%以代謝產物排出。尿中的少量代謝產物包括伐尼克蘭-N-氨基甲醯葡萄糖苷酸及羥基伐尼克蘭。體循環中與伐尼克蘭相關的物質91%為原形藥物。體循環中的少量代謝產物包括伐尼克蘭-N-氨基甲醯葡萄糖苷酸及N-轉葡糖基伐尼克蘭。體外研究顯示伐尼克蘭不抑制細胞色素P450酶(IC50]6,400ng/ml)。經抑制實驗檢測的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦顯示，在人類離體肝細胞中，伐尼克蘭未誘導細胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，對於主要由細胞色素P450酶所代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學參數的可能性不大。
排泄
伐尼克蘭的清除半衰期約為24小時，其腎臟排泄主要通過腎小球濾過及腎小管藉助於有機陽離子轉運蛋白OCT2的主動分泌。線性/非線性：
單次給藥(0.1-3mg)或重複給藥(1-3mg/日)時，伐尼克蘭具有線性動力學特徵。
特殊人群的藥代動力學：
特定藥代動力學研究及群體藥代動力學分析所顯示，伐尼克蘭的藥代動力學參數不因年齡、種族、性別、吸菸狀況或合併用藥的不同而發生有顯著臨床意義的變化。
特殊人群的藥代動力學
特定藥代動力學研究及群體藥代動力學分析所顯示，伐尼克蘭的藥代動力學參數不因年齡、種族、性別、吸菸狀況或合併用藥的不同而發生有顯著臨床意義的變化。
肝功能損傷
因暢沛基本不經肝臟代謝，肝功能損傷患者套用該藥時其藥代動力學參數不受影響。
腎功能損傷
對於輕度腎功能損傷的受試者(估測肌酐清除率>50mL/min且≤80mL/min)，伐尼克蘭藥代動力學參數無變化。與腎功能正常受試者(估測肌酐清除率>80mL/min)比較，對於中度腎功能損傷(估測肌酐清除率≥30mL/min且≤50mL/min)的患者，伐尼克蘭全身暴露量增加1.5倍。對於重度腎功能損傷(預期肌酐清除率<30mL/min)的受試者，伐尼克蘭的全身暴露量增加2.1倍。對於患有終末期腎病(ESRD)的受試者，伐尼克蘭可經血液透析有效清除。
老年患者
腎功能正常的老年患者(65-75歲)，伐尼克蘭的藥代動力學參數與年輕成年受試者類似(見。腎功能減退的老年患者請參考。 青少年患者：22名12-17歲(含12歲及17歲)青少年單次服用0.5mg及1mg伐尼克蘭，在2劑量之間伐尼克蘭的藥代動力學參數基本與劑量成比例。採用藥時曲線下面積(AUC0-∞)評價伐尼克蘭全身暴露量及腎臟清除率，其結果與成人相當。與成人相比，可見青少年的Cmax升高30%，消除半衰期縮短(10.9小時)。 體外研究顯示，伐尼克蘭不抑制細胞色素P450(IC50>6400ng/mL)。經抑制實驗檢測的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦顯示，在人類離體肝細胞伐尼克蘭未誘導細胞色素P4501A2及3A4的活性。因此，對於主要由細胞色素P450酶所代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學參數的可能性不大。 ccccccc
不良反應
無論是否接受戒菸治療，戒菸本身即伴隨多種症狀。例如曾有報導試圖戒菸的患者出現煩躁不安、情緒沮喪、失眠、易怒、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食慾增加或體重增加等。暢沛臨床研究的設計及結果分析中未對所出現的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關性進行區分。 暢沛的多項臨床研究涉及約4000名患者，治療時間最長為1年(平均給藥84天)。如出現不良反應，通常發生在治療的第1周，嚴重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應發生率無差異。完成初始劑量遞增後，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg。報告最多的不良事件為噁心(28.6%)。噁心多數發生在治療的早期，嚴重程度為輕至中度，很少導致治療的中斷。 因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中，治療組常見不良事件的治療中斷率為：噁心(2.7%，安慰劑組0.6%)，頭痛(0.6%，安慰劑組1.0%)，失眠(1.3%，安慰劑組1.2%)，及夢境異常(0.2%，安慰劑組0.2%)。 下表中所列為治療組發生率高於安慰劑組的不良反應，均按照系統器官種類及發生頻率排列：很常見(≥1/10)，常見(≥1/100至<1/10)，少見(≥1/1000至<1/100)，罕見(≥1/10000至<1/1000))。發生頻率類似的不良反應按由重至輕的順序排列。感染：少見支氣管炎、鼻咽炎、竇炎、真菌感染、病毒感染。代謝與營養異常：常見食慾增加；少見厭食、食慾減退、煩渴。精神異常：很常見夢境異常、失眠；少見驚恐、思維遲鈍、思維異常、情緒不穩。神經系統異常：很常見頭痛；常見嗜睡、頭暈、味覺障礙；少見震顫、共濟失調、構音障礙、肌張力亢進、坐立不安、心境惡劣、感覺減退、味覺減退、嗜睡症、性慾增強、性慾減退。心臟異常：少見心房纖顫、心悸。眼部異常：少見暗點、鞏膜脫色、眼痛、瞳孔散大、畏光、近視、多淚。耳及迷路異常：少見耳鳴。呼吸系統、胸部及縱隔異常：少見呼吸困難、咳嗽、聲音嘶啞、咽喉痛、咽喉刺激、呼吸道充血、鼻竇充血、後鼻滴流、鼻漏、打鼾。胃腸道異常：很常見噁心；常見嘔吐、便秘、腹瀉、腹脹、胃部不適、消化不良、胃腸脹氣、口乾；少見嘔血、便血、胃炎、胃食管返流性疾病、腹痛、排便習慣改變、大便異常、噯氣、潰瘍性口炎、牙齦疼痛、舌苔厚膩。皮膚及皮下組織異常：少見全身性皮疹、紅斑、瘙癢症、痤瘡、多汗、盜汗。肌肉骨骼與結締組織異常：少見關節僵硬、肌肉痙攣、胸壁痛、肋軟骨炎。腎臟與泌尿異常：少見糖尿、夜尿症、多尿。生殖系統及乳房異常：少見月經過多、陰道分泌物、性功能紊亂。全身異常及給藥部位異常：常見疲勞；少見胸部不適、胸痛、發熱、發冷、虛弱、晝夜節律睡眠紊亂、周身不適、囊腫。客觀檢查：少見血壓升高、心電圖ST段壓低、心電圖T波波幅減低、心率加快、肝功能檢查異常、血小板計數減少、體重增加、精液異常、C-反應蛋白升高、血鈣降低。
藥物相互作用
基於暢沛的特性及目前的臨床經驗，暢沛與其它藥物間未發現有臨床意義的相互作用。無需調整暢沛及以下合併用藥的劑量。體外研究顯示對於主要由細胞色素P450代謝的化合物，暢沛不改變其藥代動力學參數的可能性不大；由於不到10%的伐尼克蘭經代謝清除，對已知影響細胞色素P450系統的活性物質，暢沛對其的藥代動力學參數的影響不大，因此暢沛的劑量不需調整。體外研究顯示，治療濃度的伐尼克蘭對人腎臟轉運蛋白無抑制作用。因此伐尼克蘭不太可能影響通過腎臟分泌清除的活性物質(如二甲雙胍-如下所示)。 二甲雙胍：暢沛不影響二甲雙胍的藥代動力學參數。二甲雙胍亦不影響暢沛的藥代動力學參數。 西米替丁：同時套用暢沛及西米替丁，暢沛的腎臟清除率降低，其全身暴露量提高29%。腎功能正常的受試者或輕、中度腎功能損傷患者同時套用兩藥不需調整劑量。對於重度腎功能損傷患者，應避免兩藥同時套用。 地高辛：暢沛不改變地高辛的穩態藥代動力學參數。 華法林：暢沛不改變華法林的藥代動力學參數。凝血酶原時間(以INR計)不受伐尼克蘭影響。戒菸本身可能改變華法林的藥代動力學參數。 與其它戒菸治療同時套用： 安非他酮-伐尼克蘭不改變安非他酮的穩態藥代動力學參數。 尼古丁替代療法(nrt)-將伐尼克蘭與透皮NRT同時給予吸菸者12天，研究最後1日檢測的平均收縮壓明顯降低(平均2.6mmHg)，該變化具有顯著統計學意義。該研究中，聯合治療組噁心、頭痛、嘔吐、頭暈、消化不良及疲勞的發生率高於單獨套用NRT治療組。 酒精：酒精與暢沛潛在相互作用的臨床資料有限。 尚未研究暢沛與其它戒菸療法聯合套用的安全性及有效性。 FDA妊娠分級：C級:動物研究證明藥物對胎兒有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚無設對照的妊娠婦女研究，或尚未對妊娠婦女及動物進行研究。本類藥物只有在權衡對孕婦的益處大於對胎兒的危害之後，方可使用。
孕期、哺乳期婦女
妊娠婦女套用暢沛的數據有限。動物研究顯示暢沛具有生殖毒性。人類套用的潛在風險不明。妊娠期間不應套用暢沛。尚不明確暢沛是否在人類乳汁中排泌。動物研究提示暢沛可排泌至乳汁中。應權衡哺乳對於嬰兒的益處及暢沛治療對於哺乳婦女的益處，以做出繼續/終止哺乳或繼續/終止暢沛治療的決定。
注意事項
戒菸效應
無論是否接受暢沛治療，戒菸本身引起的生理變化即可改變一些藥物的藥代動力學或藥效學，因此可能需要調整這些藥物的套用劑量(例如氨茶鹼、華法林及胰島素)。吸菸誘導CYP1A2的活性，因此戒菸可能導致CYP1A2底物血漿水平升高。 無論是否接受藥物治療，戒菸本身即與潛在精神疾病(如抑鬱症)的惡化相關。有精神病史的患者用藥應予以注意，並應給予相應的建議。尚無癲癇患者套用暢沛的臨床經驗。 治療結束時，最多有3%的患者出現易怒、吸菸渴求、抑鬱和/或失眠等症狀的增加，這些症狀與停止套用暢沛相關。因而處方醫生應告知患者相關信息，並考慮或與患者討論是否需逐漸減量。
影響
暢沛對駕駛及操作機器的能力可能具有輕至中度的影響。 暢沛可能引起頭暈及嗜睡，因此可能影響駕駛及操作機器的能力。建議患者首先確定暢沛對其駕駛、操作複雜機器或從事其它具有潛在風險的活動是否有影響，再從事此類活動。
藥物濫用
低於1/1000的患者在暢沛臨床研究中報告欣快感。更高劑量（大於2mg）的暢沛較易引起胃腸道不適，如噁心和嘔吐。臨床研究中未發現需不斷增加劑量以維持治療效果的證據，這提示暢沛不會產生耐受。突然停服，不超過3%的患者會出現易激惹和睡眠紊亂。這提示在某些患者中，伐尼克蘭可能產生輕度軀體依賴，但與成癮無關。 在1項實驗室的人類濫用傾向研究中，單劑口服1mg的暢沛未在吸菸者中產生明顯的積極或消極的主觀反應。在非吸菸者中，1mg暢沛會產生某些積極主觀反應的增加，但同時伴隨消極的不良反應，特別是噁心的增加。單劑口服3mg暢沛無論對吸菸者還是非吸菸者均會產生不適的主觀反應。
臨床試驗
臨床有效性和安全性3項針對長期吸菸者(≥10支捲菸/日)的臨床研究表明，本品戒菸治療有效。2619名受試者接受本品每日2次，每次1mg的治療(第一周進行劑量遞增)，669名受試者接受安非他酮每日2次，每次150mg治療(同樣進行劑量遞增)，684名受試者接受安慰劑治療。
對照臨床研究兩項設計相同的前瞻性雙盲臨床研究比較了本品(每日2次，每次1mg)、安非他酮緩釋劑(每日2次，每次150mg)及安慰劑的戒菸效果。在為期52周的研究中，患者先接受12周治療，隨後為40周的無治療階段。
這兩項研究的主要終點是經一氧化碳(CO)檢測證實的第9～12周的4周持續戒菸率(4W-CQR)。主要終點的結果顯示本品優於安非他酮和安慰劑，並具有統計學意義。
兩項研究的一個關鍵次要終點是40周的無治療階段後，第52周的持續戒斷率(CA)。持續戒斷率定義為9至52周間未吸菸（一口煙未吸）且呼出氣一氧化碳測量值不大於10ppm的受試者占所有受試者的比例。
患者報告的吸菸渴求程度、戒斷症狀及吸菸的強化作用研究1及研究2的藥物治療階段，隨機至治療組的受試者對吸菸的渴求程度及戒斷症狀均較安慰劑組顯著減少。強化作用可使治療過程中患者的吸菸行為持續存在，與安慰劑比較，本品亦顯著降低了吸菸的強化作用。在無治療的長期隨訪階段，未評價伐尼克蘭對吸菸的渴求程度、戒斷症狀及吸菸強化作用的影響。
戒菸狀態維持研究第三項研究評價了後續的12周治療對維持戒菸狀態的益處。患者(n=1,927)首先接受為期12周的開放治療，每日2次，每次1mg。第12周結束時，停止吸菸的患者再經隨機分組，或者繼續服用本品每日2次，每次1mg，或者服用安慰劑治療12周，總研究期為52周。
研究的主要終點為雙盲治療階段第13～24周經一氧化碳檢測證實的持續戒斷率(CA)。關鍵次要終點為第13～52周的持續戒斷率(CA)。
該研究顯示，後續12周的伐尼克蘭治療（每次1mg，每日2次）有利於維持戒菸狀態，與服用安慰劑相比有顯著差異。後續的12周療程結束後（第24周），治療組維持戒菸狀態的優勢比是安慰劑組的2.47倍(p[0.0001)。本品較安慰劑的持續戒菸優勢一直保持至第52周(優勢比=1.35，p=0.0126)。
目前黑人服用本品的臨床經驗有限，尚未確定本品在該人群中的療效。
在第1周至第5周之間靈活設定戒菸日伐尼克蘭的療效和安全性在第1周至第5周之間靈活設定戒菸日的吸菸者中進行了評價。在這項為期24周的研究中，患者接受12周的治療，隨後進行12周的無治療隨訪。第9周到第12周的4周持續戒菸率（4WCQR）伐尼克蘭組和安慰劑組分別為53.9%和19.4%（差異=34.5%，95%可信區間：27.0%～42.0%）和從第9周到第24周的持續戒斷（CA）伐尼克蘭組和安慰劑組分別為35.2%和12.7%（差異=22.5%，95%可信區間：15.8%～29.1%)。患者如在1～2周內自己不願或不能設定戒菸日，可先接受治療並在5周內設定戒菸日。
合併心血管疾病的患者在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，在患有穩定型心血管疾病（除高血壓外）的患者中對伐尼克蘭進行了評價，這些患者已於2個月前被確診患有心血管疾病。患者被隨機分配到伐尼克蘭組（1mg，每天兩次）（n=353）或安慰劑組(n=350)進行為期12周的治療，隨後是40周的無治療隨訪期。4周持續戒菸率（CQR）分別為伐尼克蘭組47.3%，安慰劑組14.3%；9-52周的持續戒斷率（CA）分別為伐尼克蘭組19.8%，安慰劑組7.4%。死亡和嚴重心血管事件由獨立的盲態委員會進行裁定。在治療期間（或治療後30天內）每組頻率≥1%的裁定事件有：非致死性心肌梗死（伐尼克蘭組1.1%，安慰劑組0.3%）和因心絞痛住院治療（伐尼克蘭組0.6%，安慰劑組1.1%）。在持續到52周的無治療隨訪期，裁定的事件包括：需要冠狀動脈血運重建（伐尼克蘭組2.0%，安慰劑組0.6%），因心絞痛住院治療（伐尼克蘭組1.7%，安慰劑組1.1%），新確診的周圍血管疾病（PVD）或因周圍血管疾病住院治療（伐尼克蘭組1.1%，安慰劑組0.6%）。一些需要冠狀動脈血運重建的患者接受了非致死性心肌梗死的處理和心絞痛住院治療。超過52周的研究中，伐尼克蘭組0.3%的患者發生了心血管死亡，而安慰劑組為0.6%。
合併輕中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，酒石酸伐尼克蘭（1mg，每天兩次）對輕、中度慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性已經得到證實。在52周的研究周期中，患者接受12周的治療，隨後是一段40周的無治療隨訪期。該研究的主要研究終點是經CO檢測證實的第9周到第12周的4周持續戒菸率（4WCQR），另一個關鍵的次要研究終點是從第9周到第52周的持續戒斷（CA）。
酒石酸伐尼克蘭的安全性（包括肺部的安全性）與已有的正常人群中進行的臨床研究的安全性是一致的。合併穩定的精神分裂症或情感分裂型精神障礙疾病患者的研究在128名患有穩定的精神分裂症或情感分裂型精神障礙疾病並接受安定藥物治療的患者中進行了一項評價伐尼克蘭安全性和耐受性的雙盲臨床研究。患者以2：1的比例隨機分配到伐尼克蘭組（每次1mg，每日2次）或安慰劑組接受為期12周的治療，隨後是12周的無治療隨訪期。伐尼克蘭組中患者最常見的不良事件為：噁心（23.8%，安慰劑組14.0%）、頭痛（10.7%，安慰劑組18.6%）和嘔吐（10.7%，安慰劑組9.3%）。在報告的神經不良事件中，在兩組報告均≥5%的唯一的事件是失眠，伐尼克蘭組的比率高於安慰劑組（伐尼克蘭組9.5%，安慰劑組4.7%）。
總體而言，兩組經精神量表測量後，沒有出現精神分裂症的惡化，也沒有出現外錐體束征的整體變化。與安慰劑組比較，在入組之前（病史）和藥物治療結束之後（在最後一次給藥後的第33天至85天），伐尼克蘭組報告的自殺意念或行為的患者比例較高。在藥物治療階段，伐尼克蘭組和安慰劑組的患者自殺相關事件的發生率相似（伐尼克蘭組11%，安慰劑組9.3%）。在伐尼克蘭組，藥物治療期間和治療後無治療期發生自殺相關事件的患者比例沒有變化；在安慰劑組，發生自殺相關事件的患者比例在治療後的無治療期出現降低。雖然沒有出現自殺，但是伐尼克蘭組治療的一名患者企圖自殺，該患者的病史中出現過數次類似的行為。該單一的戒菸臨床研究數據有限，不足以證實精神分裂症或情感分裂型精神障礙疾病患者的安全性。亞洲人的臨床研究在一項由中國、新加坡和泰國共15箇中心參加的臨床試驗中，採用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計比較了本品與安慰劑的戒菸效果及安全性。研究周期共24周，包括12周的治療階段和12周的無治療隨訪階段。大約有330例受試者按1:1的比例隨機接受伐尼克蘭或安慰劑治療（1周的劑量遞增後，每次1mg，每日2次，服用11周）。在第12周訪視時，停止服藥，進入無治療隨訪階段至第24周。
研究的主要終點：經CO檢測證實的第9～12周（包括第12周）的4周持續戒菸率（CQR）。兩個關鍵的次要療效終點：從第9周到第24周的持續戒斷（CA）；從第9周到第24周的長期戒菸率（LTQR）。
其它次要療效終點：第12周和第24周的7天時點戒菸率，第24周的4周時點戒菸率。
療效結果：主要療效終點經CO測量證實的4周持續戒菸率，伐尼克蘭治療組(50.3%)顯著高於安慰劑組(31.6%)(p=0.0003)。關鍵次要療效指標第9～24周持續戒斷（CA）和第24周長期戒菸率（LTQR）以及其它次要療效指標在伐尼克蘭組和安慰劑組之間的差異均有統計學意義。
藥理毒理
作用機制
伐尼克蘭選擇性的與α4β2尼古丁乙醯膽鹼受體結合，與該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與α4β2尼古丁乙醯膽鹼受體亞型結合產生激動作用，同時阻斷尼古丁與該受體結合，這是伐尼克蘭發揮戒菸作用的機制。
體外電生理學研究及體內神經化學研究顯示，伐尼克蘭與神經α4β2尼古丁乙醯膽鹼受體結合併激發受體介導的活動，但該作用顯著弱於尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁與α4β2尼古丁乙醯膽鹼受體結合，從而激活中腦邊緣多巴胺系統，而這正是吸菸強化-獎賞作用的潛在神經機制。伐尼克蘭對α4β2尼古丁乙醯膽鹼受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結合力強於與其它常見尼古丁受體(α3β4]500倍，α7]3500倍，α1βγδ]20,000倍)、非尼古丁受體及轉運蛋白（]2000倍）的結合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力（Ki=350nM)。
毒理研究
遺傳毒性以下體外和體內試驗顯示伐尼克蘭沒有遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性在SD大鼠生育力試驗中，雄性大鼠與雌性大鼠經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天（根據AUC，雄性大鼠與雌性大鼠分別相當於人最大推薦劑量1mg每天2次（BID）日暴露量的67倍與36倍）時未見生育力損害。但是經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的36倍）的妊娠大鼠子代可見生育力降低，3mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的9倍）劑量組妊娠大鼠未見改變。
大鼠與家兔經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量分別達15與30mg/kg/天（根據AUC，分別相當於人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的36倍與50倍）未見致畸作用。動物試驗結果顯示，伐尼克蘭琥珀酸鹽對胎兒有影響。妊娠家兔經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達30mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的50倍）可見胎仔重量減輕；劑量為10mg/kg/天（根據AUC相當於人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的23倍）時未見該現象。此外，妊娠大鼠經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的36倍）可見子代生育力降低，聽覺驚嚇反應增強。
CD-1小鼠經口給予伐尼克蘭劑量達20mg/kg/天（根據AUC約為人最大推薦日暴露量的47倍）連續2年，未見腫瘤發生率增加。
SD大鼠經口給予伐尼克蘭劑量為1、5、15mg/kg/天連續2年。在雄性大鼠（n=65隻/性別/劑量組）中，可見中、高劑量組冬眠瘤發生率增加（中劑量5mg/kg/天根據AUC約為人最大推薦日暴露量的23倍，1例；高劑量15mg/kg/天根據AUC約為人最大推薦日暴露量的67倍，2例）。尚未確立該發現與人體的臨床相關性。雌性大鼠未見腫瘤發生率增加。
警告
1.神經精神症狀和自殺在接受本品治療的患者中，有報告出現嚴重的神經精神症狀（見警示語和【不良反應】）。這些上市後報告包括情緒變化（包括抑鬱和躁狂）、精神異常、幻覺、偏執狂、妄想、殺人意念、敵意、激越、焦慮和驚恐，以及自殺意念、自殺企圖與完成自殺。某些報告可能與停止吸菸的患者的尼古丁戒斷症狀難以區分。抑鬱情緒可能是尼古丁的戒斷症狀，在進行非藥物戒菸的吸菸者中已經有過一些報告，並且偶有自殺想法的報告。不過，服用本品且繼續吸菸的患者也曾出現上述部分症狀。這些報告的症狀多發生於使用伐尼克蘭治療期間，但部分也出現在停止治療後。
這些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出現，部分患者的精神疾病出現惡化。所有正在接受本品治療的患者都應注意觀察是否出現神經精神症狀或原有精神疾病的惡化。患有嚴重精神疾病的患者，如精神分裂症、雙相情感障礙以及重性抑鬱障礙，並未參加伐尼克蘭的上市前研究，因此關於此類患者使用伐尼克蘭的安全性及有效性尚未得以證實。
建議患者及護理人員，當觀察到患者出現激越、敵意、抑鬱情緒，行為或思維等非自身典型性的改變時，或患者產生自殺意念或自殺行為時，患者應立即停止服用本品，並聯繫醫護人員。在大多數上市後報導病例中，患者停止服用本品後症狀消失，但在某些病例中，這些症狀持續存在。因此，應對患者進行持續的監測並提供支持治療，直到症狀完全消除。
伐尼克蘭的風險應與其療效權衡。經證明，與安慰劑相比，伐尼克蘭能夠提高長達一年的戒菸成功率。戒菸的益處是立即的、顯著的。
2.血管神經性水腫和超敏反應
有服用本品治療的患者出現超敏反應的上市後報告，包括血管神經性水腫（見【不良反應】）。臨床症狀包括面部、口部（舌頭、嘴唇、牙齦）、四肢以及頸部（咽和喉部）腫脹。此外，還有少見的危及生命的血管神經性水腫的報告，由於導致呼吸功能障礙需要緊急醫療處理，應告知患者，在出現上述症狀的情況下停止服用本品並立即尋求醫療救助。
3.嚴重皮膚反應
有服用本品的患者出現罕見但嚴重的皮膚反應的上市後報告，包括Stevens-Johnson綜合徵和多形性紅斑（見【不良反應】）。由於這些皮膚反應可能危及生命，患者應被告知一旦出現伴有黏膜病變的皮疹或其他任何超敏反應的跡象，應立即停止服用本品並聯繫其醫護人員。
4.心血管事件
本品在穩定型心血管疾病患者中進行了對照臨床研究，每組約350名患者，在研究中伐尼克蘭治療組報告的某些心血管事件的發生率高於安慰劑組（見【臨床試驗】）。這些治療期發生的事件（治療中或治療後30天內）包括心絞痛（伐尼克蘭組13名：安慰劑組7名）和嚴重心血管事件，後者包括非致死性心肌梗死（4：1）和非致死性卒中（2：0）。在持續到52周的無治療隨訪期，嚴重心血管事件包括非致死性心肌梗死（3：2）、需要冠狀動脈血運重建（7：2）、因心絞痛住院治療（6：4）、短暫性腦缺血發作（1：0）、新確診的周圍血管疾病（PVD）或因周圍血管疾病住院治療（5：2）。52周研究期間發生的嚴重心血管事件（治療期和非治療期）由獨立的盲態委員會進行判定。本品未在不穩定型心血管疾病或在篩選前兩個月內發生心血管疾病的患者中進行研究。建議患者當出現新的或惡化的心血管疾病症狀時應聯繫醫護人員。患有心血管疾病的吸菸者使用本品時應權衡獲益風險比。吸菸是心血管疾病的獨立、重要的危險因素。相對於安慰劑，本品已被證實能有效提高長達1年的戒菸率。
一項薈萃分析具有類似的結果，該分析包括了15項在穩定型心血管疾病患者中進行的戒菸臨床研究。結果證實伐尼克蘭與心血管事件之間沒有因果關係。
一般注意事項
1.意外傷害在服用本品的患者中，有關於交通事故、未遂交通事故或其他意外傷害的上市後報告。在有些病例中，患者報告在駕駛或操作機器期間出現嗜睡、頭暈、意識喪失或注意力難以集中，從而導致損傷或引起可能造成損傷的擔心。應建議患者，在了解服用本品可能會對他們產生什麼樣的影響之前，應謹慎從事駕駛、操作機器或其它具有潛在危險的活動。
2.噁心
在本品的治療中，噁心是最常見的不良反應。噁心通常是輕至中度，且是一過性的，但是對於有些患者而言，噁心會持續數月。噁心的發生率與給藥劑量有關。起始階段劑量滴定對於減少噁心的發生是有利的。在劑量逐步增加後給予患者每次1mg、每日兩次的最大推薦劑量時，噁心的發生率為30%，安慰劑對照組噁心的發生率為10%。在起始階段劑量逐步增加後，給予患者每次0.5mg，每日兩次伐尼克蘭，噁心的發生率為16%，安慰劑組為11%。在12周給予患者每次1mg、每日兩次伐尼克蘭的研究中，大約有3%的患者由於噁心中止治療。如病人無法耐受，建議減小劑量。
3.藥物濫用和依賴
低於1/1000的患者在本品臨床研究中報告欣快感。更高劑量（大於2mg）的本品較易引起胃腸道不適，如噁心和嘔吐。臨床研究中未發現需不斷增加劑量以維持治療效果的證據，這提示本品不會產生耐受。突然停服，不超過3%的患者會出現易激惹和睡眠紊亂。這提示在某些患者中，伐尼克蘭可能產生輕度軀體依賴，但與成癮無關。
在一項實驗室的人類濫用傾向研究中，單劑口服1mg的伐尼克蘭未在吸菸者中產生明顯的積極或消極的主觀反應。在非吸菸者中，1mg伐尼克蘭會產生某些積極主觀反應的增加，但同時伴隨消極的不良反應，特別是噁心的增加。單劑口服3mg伐尼克蘭，無論對吸菸者還是非吸菸者均會產生不適的主觀反應。
貯藏
密封，30℃以下保存。
包裝
[u]戒菸啟動裝（鋁塑包裝）[/u]
·0.5mgx11片和1mgx14片/盒
[u]戒菸維持裝（鋁塑包裝）[/u]
·0.5mgx28片/盒
·1mgx28片/盒
·1mgx56片/盒
有效期
24個月
執行標準
JX20070067
生產企業
輝瑞製藥有限公司
核准日期
2008年07月31日
修訂日期
2009年09月18日2009年12月21日2011年07月18日2011年09月27日2012年06月07日2012年10月30日
