簡介
達比加群酯適應症
達比加群酯● 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞
● 左心室射血分數<40%
●伴有症狀的心力衰竭，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級≥2級
●年齡≥75歲
●年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
用法用量
達比加群酯成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應維持終生治療。
特殊人群
（1）存在出血風險的患者
下面列出了增加出血風險的因素：如，年齡≥75歲、中度腎功能受損[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受強效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑聯合治療，抗血小板藥物聯合治療或之前曾發生胃腸道出血等。對於存在上述一種或多種風險因素的患者，醫生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
（2）腎功能不全患者
在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL<30mL/min）。尚無數據支持在重度腎功能受損患者中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療。
輕、中度腎功能受損患者無需調整劑量，對於中度腎功能受損患者（肌酐清除率為30～50ml/min），應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合併用藥），應當對腎功能進行評估。達比加群可經透析清除；臨床試驗中的該方法套用於臨床的經驗有限。
（3）老年患者
80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
在老年人中開展的藥代動力學研究顯示，年齡相關的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。
由於腎功能損傷在老年患者（>75歲）中很常見，在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL<30mL/min）。參見腎功能受損患者的用法用量。
（4）與其他藥物的轉換治療
從本品轉換為腸道外抗凝治療
從本品轉換為腸道外抗凝治療應在本品末次給藥12小時之後進行。
從腸道外抗凝治療轉換為本品治療
應在下一次治療時間前2小時內服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應在停藥時服用本品。
從維生素K拮抗劑轉換為本品治療
應停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）<2.0時，可立即給予本品治療。
從本品轉換為維生素K拮抗劑治療
應當根據患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑（VKA）治療：
當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；
當30ml/min≤CrCL<50ml/min時，在達比加群酯停藥前2天給予VKA治療。
（5）其他
心臟復律:心臟復律過程中，可維持本品治療。
遺漏服藥:若距下次用藥時間大於6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
不良反應在考察達比加群酯在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關鍵研究中，總計12,042例患者接受達比加群酯治療。其中6,059例患者接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。
共有22%接受卒中或SEE預防的房顫患者（最長治療時間達3年）出現不良反應。
最常報告的不良反應是出血，大約16.5%接受卒中和SEE預防治療的房顫患者發生不同程度的出血。
雖然臨床試驗中發生頻率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發生，任何位置的出血有可能會導致殘疾、危及生命或致命性結果。
表1 為預防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所觀察到的不良反應，依據系統器官分類（SOC）列出並使用以下慣用發生頻率定義進行分類：十分常見（≥1/10）；
常見（≥1/100,<1/10）；
偶見（≥1/1,000,<1/100）；
罕見（≥1/10,000,<1/1,000）；
十分罕見（<1/10,000）；
不明確（從現有數據無法估計）。
| 表1 RE-LY試驗中觀察到的不良反應 | ||
|---|---|---|
| SOC/優先術語 | 達比加群酯110mg， 每日兩次 | 達比加群酯150mg， 每日兩次 |
| 治療患者數量 | 5,983 | 6,059 |
| 血液和淋巴系統異常 | ||
| 貧血 | 常見 | 常見 |
| 血紅蛋白減少 | 偶見 | 偶見 |
| 血小板減少症 | 偶見 | 偶見 |
| 紅細胞壓積減少 | 罕見 | 罕見 |
| 免疫系統異常 | ||
| 藥物過敏反應 | 偶見 | 偶見 |
| 皮疹 | 偶見 | 偶見 |
| 瘙癢 | 偶見 | 偶見 |
| 蕁麻疹 | 罕見 | 罕見 |
| 支氣管痙攣 | 不明確 | 十分罕見 |
| 血管性水腫 | 罕見 | 罕見 |
| 過敏反應 | 不明確 | 不明確 |
| 神經系統異常 | ||
| 顱內出血 | 偶見 | 偶見 |
| 血管異常 | ||
| 血腫 | 偶見 | 偶見 |
| 出血 | 偶見 | 偶見 |
| 呼吸系統、胸部和縱膈異常 | ||
| 鼻出血 | 常見 | 常見 |
| 咯血 | 偶見 | 偶見 |
| 胃腸道異常 | ||
| 胃腸道出血 | 常見 | 常見 |
| 腹痛 | 常見 | 常見 |
| 腹瀉 | 常見 | 常見 |
| 消化不良 | 常見 | 常見 |
| 噁心 | 常見 | 常見 |
| 直腸出血 | 偶見 | 偶見 |
| 痔瘡出血 | 偶見 | 偶見 |
| 胃腸道潰瘍 | 偶見 | 偶見 |
| 胃食管炎 | 偶見 | 偶見 |
| 胃食管返流性疾病 | 偶見 | 偶見 |
| 嘔吐 | 偶見 | 偶見 |
| 吞咽困難 | 偶見 | 偶見 |
| 肝膽系統異常 | ||
| 丙氨酸氨基轉移酶升高 | 偶見 | 偶見 |
| 天冬氨酸氨基轉移酶升高 | 偶見 | 偶見 |
| 肝功能異常/肝功能檢查 異常 | 常見 | 常見 |
| 肝酶升高 | 罕見 | 罕見 |
| 高膽紅素血症 | 罕見 | 罕見 |
| 皮膚和皮下組織異常 | ||
| 皮膚出血 | 偶見 | 偶見 |
| 肌肉骨骼、結締組織和骨骼異常 | ||
| 關節血腫 | 罕見 | 罕見 |
| 腎臟和泌尿系統異常 | ||
| 泌尿生殖系統出血 | 偶見 | 常見 |
| 血尿 | 偶見 | 偶見 |
| 全身性和給藥部位異常 | ||
| 注射部位出血 | 罕見 | 罕見 |
| 導管部位出血 | 罕見 | 罕見 |
| 損傷、中毒和手術併發症 | ||
| 切口出血 | 偶見 | 偶見 |
| 創傷性出血 | 偶見 | 偶見 |
出血
表2 列出了房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE預防的關鍵研究中分類為大出血和任何出血的出血事件。
| 表2 RE-LY試驗中的出血事件數量及年化事件率（%） | |||
|---|---|---|---|
| 達比加群酯110mg，每日兩次 | 達比加群150mg，每日兩次 | 華法林 | |
| 隨機化受試者 | 6,015 | 6,076 | 6,022 |
| 大出血 | 342（2.87 %） | 399（3.32 %） | 421（3.57 %） |
| 顱內出血 | 27（0.23 %） | 38（0.32 %） | 90（0.76 %） |
| 胃腸道出血 | 134（1.14 %） | 186（1.57 %） | 125（1.07 %） |
| 致死性出血 | 23（0.19 %） | 28（0.23 %） | 39（0.33 %） |
| 小出血 | 1,566（13.16 %） | 1,787（14.85 %） | 1,93（16.37 %） |
| 任何出血 | 1,754（14.74 %） | 1,993（16.56 %） | 2,166（18.37 %） |
滿足以下一項或一項以上標準可稱為大出血：
出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或導致需輸血或血細胞至少達2個單位的出血。在關鍵部位或器官發生症狀性出血：眼內、顱內、椎管內或伴有骨筋膜室綜合徵的肌肉內出血、腹膜後出血、關節內出血或心包出血。
滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血：致死性出血、症狀性顱內出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術治療的出血。
與接受華法林治療者相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg、每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內出血風險呈顯著下降（p<0.05）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風險顯著降低（危險比0.80，[p=0.0026]）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風險顯著增加（危險比1.47，[p=0.0008]），這種情況主要出現在≥75歲的患者中。
各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯合用藥）均表現出達比加群與華法林相比在預防卒中和SEE方面的益處，以及顱內出血（ICH）風險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風險是由胃腸道出血導致，一般出現在達比加群酯治療開始後的前3～6個月。
心肌梗死
在RE-LY研究中，達比加群酯的心肌梗死年化事件率為0.82%（達比加群酯110mg、每日兩次）和0.81%（達比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64%。
禁忌已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。
重度腎功能受損（CrCl<30ml/min）患者。
臨床上顯著的活動性出血。
有大出血顯著風險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。
聯合套用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達肝素等），肝素衍生物（磺達肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉換至本品或反之，以及UFH用於維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量的這些情況下。
有預期會影響存活時間的肝功能受損或肝病。
聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆。
機器人工瓣膜。
注意事項
肝功能受損
房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高>2ULN（正常值上限）的患者。對這一患者亞組無治療經驗，所以不推薦該人群使用本品。
出血風險
與其他所有抗凝藥物一樣，出血風險增高時，應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發生出血。如果出現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應注意尋找出血部位。
以下因素與達比加群血藥濃度增高有關：腎功能下降（CrCL30～50mL/min）、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯合使用強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見【用法用量】、【藥物相互作用】和【藥代動力學】）。
聯合套用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，並且可能表現出藥效學相互作用，結果導致出血風險增加。
在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道（GI）大出血發生率較高相關，達比加群酯150mg每日兩次給藥後，大出血發生率出現統計學意義的增加，這種風險增加出現於老年患者（≥75歲）中。使用乙醯水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次。可考慮使用PPI預防GI出血。
聯合套用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，並且可能表現出藥效學相互作用，結果導致出血風險增加（參見【藥物相互作用】）。
在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道（GI）大出血發生率較高相關，達比加群酯150mg每日兩次給藥後，大出血發生率出現統計學意義的增加，這種風險增加出現於老年患者（≥75歲）中。使用乙醯水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見【用法用量】）。可考慮使用PPI預防GI出血。
聯合套用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風險可能增加（參見【藥物相互作用】）。
建議在整個治療期內進行密切臨床監測（監測出血或貧血的體徵），尤其是當存在合併危險因素時（參見【藥理毒理】）。
表3總結了可能增加出血風險的因素。請同時參見【禁忌】中的禁忌症。
| 表3 可能增加出血風險的因素 | |
|---|---|
| 藥效學和動力學因素 | 年齡≥75歲 |
| 增加達比加群血藥濃度的因素 | 主要： · 中度腎功能受損（30～50 ml/min CrCL） · 聯合使用P-gp抑制劑（一些P-gp抑制劑為禁忌，參見【禁忌】和【藥物相互作用】） 次要： · 低體重（<50 kg） |
| 藥效學相互作用 | · ASA · NSAID · 氯吡格雷 · SSRIs或SNRIs · 其他可能減弱止血功能的藥物 |
| 有特殊出血風險的疾病/操作 | · 先天性或獲得性凝血功能異常 · 血小板減少或功能性血小板缺陷 · 近期活檢或大創傷 · 細菌性心內膜炎 · 食管炎、胃炎或胃食管反流 |
當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見【藥物相互作用】）時，需謹慎地進行風險獲益評估。本品僅用於獲益大於出血風險時。
本品不需要常規抗凝監測。但是，達比加群相關抗凝作用檢測可能有助於避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報告。因此不應進行INR檢測。稀釋凝血酶時間（dTT），蛇靜脈酶凝結時間（ECT）和活化部分凝血活酶時間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結果時應謹慎（參見【藥理毒理】）。
表4 顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限。
| 表4 可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限 | |
|---|---|
| 檢測指標（下限值） | |
| dTT [ng/ml] | >200 |
| ECT [正常上限的x倍] | >3 |
| aPTT [正常上限的x倍] | >2 |
| INR | 不應進行 |
發生急性腎功能衰竭的患者應停用本品（參見【禁忌】）。
體重<50Kg的患者中數據有限（參見【藥代動力學】）。
如發生嚴重出血，應停止治療，並調查出血來源（參見【藥物過量】）。
可能導致出血風險增加的藥物不應與本品聯合給予，或應謹慎給予（參見【藥物相互作用】）。
急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當地參考值的正常上限，可考慮使用溶栓藥物。
與P-gp誘導物的相互作用
預計本品與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應該避免聯合使用。
手術和操作
手術或有創操作會增加使用達比加群酯患者的出血風險。因此，接受外科手術時可能需暫時停用達比加群酯。
當因為操作而暫時停用本品治療時，應謹慎，並進行抗凝監測。腎功能受損患者的達比加群清除可能需要花費較長時間。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查可能有助於測定止血功能是否仍然受損。
手術前
表5 總結了有創或手術操作前停藥標準 。
| 表5 有創或手術操作前停藥標準 | |||
|---|---|---|---|
| 腎功能 （CrCL,ml/min） | 半衰期估計值（小時） | 擇期手術前停用達比加群 | |
| 出血風險高或大手術 | 標準風險 | ||
| ≥80 | ～13 | 2天前 | 24小時前 |
| >50～<80 | ～15 | 2～3天前 | 1～2天前 |
| >30～<50 | ～18 | 4天前 | 2～3天前 （>48小時) |
如需進行緊急操作，應暫時停用達比加群酯。在可能的情況下應延遲手術/操作至末次給藥後至少12小時。如果不能推遲手術，可能會存在出血風險增加。應就出血風險與操作的緊迫性進行權衡。
椎管內麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
椎管內麻醉等操作可能需要徹底止血。
外傷或反覆穿刺以及硬膜外導管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發生風險。在拔除導管後，應至少間隔2小時方可給予首劑達比加群酯。需要密切監測這些患者的神經系統體徵和椎管或硬膜外血腫症狀。
出血風險增加的手術後患者
有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者，尤其是中度腎功能不全的患者（CrCL 30～50 ml/min），治療時應謹慎（參見【注意事項】和【藥理毒理】）。應在完全止血後重新開始治療。
高手術死亡風險和存在血栓栓塞事件的內在危險因素的患者
這些患者使用達比加群的有效性和安全性數據有限，因此，他們在使用本品時應謹慎。
心肌梗死
在III期研究RE-LY中，達比加群酯110mg每日兩次、達比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數<40%的患者和中度腎功能受損的患者，MI的風險較高（與治療藥物無關）；各組間無差異。此外，聯合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風險。
著色劑
本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過敏反應。
對駕駛和操作機器能力的影響
對駕駛和操作機器能力的影響尚未進行研究。
孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠
尚無關於妊娠女性暴露於本品的充分數據。
動物研究已表明有生殖毒性。是存在對人類的潛在風險未知。
在接受達比加群酯治療的育齡女性應避免妊娠，除非確實必需，否則妊娠女性不應接受本品治療。
哺乳
尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數據。使用本品治療期間應停止哺乳。
生育
尚無人體試驗數據。在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生後研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。
兒童用藥在本品下述適應症中沒有兒童人群相關套用：非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預防。
由於缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數據，所以不推薦本品用於18歲以下患者。
老年患者用藥80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
參見用法用量項下的特殊人群。
藥物相互作用
抗凝血藥和抗血小板聚集藥
以下與本品聯合使用時可能會增加出血風險的治療缺乏經驗或經驗有限：抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達肝癸鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥。
從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍，主要存在於從一種抗凝藥物換至另一種的情況。
保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用。
從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發生率加倍。
氯吡格雷：在一項納入健康年青男性志願者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯合使用達比加群酯和氯吡格雷並未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯合用藥時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用於評估達比加群效應的凝血指標、或用於評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現30%至40%的增加。
ASA：曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯合使用對患者出血風險的影響，在此項研究中隨機聯合使用ASA。基於Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達比加群酯150mg每日兩次聯合使用，可能會使出血風險從12%分別增至18%和24%。
NSAIDs：用於圍手術期間短期鎮痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯合給藥，已顯示與出血風險增高無關。在RE-LY研究中，長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50%。因此，由於出血的風險，尤其是使用消除半衰期>12小時的NSAIDs時，建議對出血的體徵進行密切觀察。
LMWH：未對LMWH（如依諾肝素）和達比加群酯的聯合使用進行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉為達比加群酯，依諾肝素最後一次給藥24小時後的達比加群暴露量稍微低於達比加群酯單獨給藥後（單次劑量220mg）。依諾肝素預治療後給予達比加群酯後觀察到的抗FXa/FIIa活性高於達比加群酯單獨給藥後。這可能是由於依諾肝素治療的後遺作用，被認為無臨床相關性。依諾肝素預治療未使其他達比加群相關抗凝血檢查產生顯著變化。
達比加群酯和達比加群代謝特性相關的相互作用
達比加群酯和達比加群不通過細胞色素P450系統代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用。因此，預期不會發生與達比加群相關的藥物相互作用。
轉運蛋白相互作用
P-gp抑制劑
達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物。預計與強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達隆、克拉黴素和替格瑞洛等）的聯合使用會導致達比加群血藥濃度升高。
如果另外沒有專門描述，當達比加群與強效P-gp抑制劑聯合使用時，要求進行密切的臨床監測（監測出血或貧血的體徵）。
凝血檢查有助於發現因達比加群暴露量增加而導致出血風險增加的患者。
禁止使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆。與其他強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米和替格瑞洛）聯合使用時應謹慎。
酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達138%和135%,酮康唑400mg每日一次連續給藥這可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達153%和149%。酮康唑不影響本品達峰時間、終末半衰期和平均停留時間。禁止本品與全身性酮康唑聯合使用。
決奈達隆：當同時給予本品和決奈達隆時，決奈達隆400mg每日兩次連續給藥可使達比加群總體AUC0和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（+136%和125%），決奈達隆400mg單次給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。達比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達隆的影響。當服用達比加群2小時後單劑量和多劑量給予決奈達隆，達比加群AUC0-∞分別增加1.3倍和1.6倍。禁止本品與決奈達隆聯合使用。
胺碘酮：當本品與單劑600mg胺碘酮口服聯合使用時，胺碘酮及其活性代謝產物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機制尚未完全闡明。鑒於胺碘酮的半衰期較長，在胺碘酮停藥後數周還存在藥物相互作用的可能性。當達比加群酯與胺碘酮聯合使用時，尤其在發生出血時，建議進行密切的臨床監測，輕度至中度腎功能受損患者尤其需要進行監測。
奎尼丁：奎尼丁200mg每兩小時給藥一次至總劑量為1000mg，達比加群酯每日兩次連續用藥超過三天，在第三天與奎尼丁聯用或不聯用。以上聯合使用奎尼丁的情況下，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53%和56%。當達比加群酯與奎尼丁聯合使用時，尤其在發生出血時，建議進行密切的臨床監測，對輕度至中度腎功能受損患者尤其需要進行監測。
維拉帕米：當達比加群酯（150mg）與口服維拉帕米聯合使用時，達比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時間和劑型不同而存在差異。
在達比加群酯給藥前一小時口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達比加群暴露量出現最大增高（Cmax增高約180%，AUC增加約150%）。給予緩釋劑型（Cmax增高約90%，AUC增加約70%）或維拉帕米多次給藥（Cmax增高約60%，AUC增加約50%），該效應則依次下降。
當達比加群酯與維拉帕米聯合使用時，尤其在發生出血時，建議進行密切的臨床監測，對於輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進行監測。
在達比加群酯給藥兩小時後給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10%，AUC增加大約20%）。這可以被解釋為達比加群在給藥兩小時後已被完全吸收。
克拉黴素：當健康志願者聯合使用克拉黴素500mg每日兩次與達比加群酯時，觀察到AUC增加大約19%，Cmax增高大約15%，無任何臨床安全性問題。但是，服用達比加群的患者聯合使用克拉黴素時，不能排除臨床相關相互作用。因此，當達比加群酯與克拉黴素聯合使用時，尤其在發生出血時，應進行密切的監測，對於輕度至中度腎功能受損患者尤其需要進行密切監測。
替格瑞洛：當將75mg單次劑量的達比加群酯與起始劑量為180mg的替格瑞洛同時服用時，達比加群的AUC和Cmax可分別增至1.73倍和1.95倍（+73%和95%）。在給予90mg每日兩次的多次劑量替格瑞洛後，達比加群暴露量Cmax和AUC則分別增至1.56倍和1.46倍（+56%和46%）。
未對以下強效P-gp抑制劑進行臨床研究，但根據體外研究結果，預計與酮康唑有相似效果：
伊曲康唑、他克莫司和環孢菌素，這些藥物禁止與本品同時使用（。
未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結果，不建議泊沙康唑與本品聯合使用。
P-gp誘導物
預計與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應該避免聯合使用。
利福平：在達比加群酯給藥前給予誘導物利福平600mg每日一次連續七天，可使達比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停藥後第七天，誘導效應減小，從而使得達比加群暴露量接近參比值。再過七天之後，未發現生物利用度出現進一步的增高。
影響P-gp的其他藥物
蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的複方製劑）會影響P-gp（作為抑制劑或誘導物）。未對它們進行過研究，因此不建議與本品聯合使用。
P-gp底物
地高辛：在一項納入24名健康人的研究中，當本品與地高辛聯合使用時，未觀察到對地高辛產生影響，也未觀察到達比加群暴露量產生具有臨床相關性的改變。
聯合套用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）
RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風險。
胃內pH值
泮托拉唑：當達比加群酯與泮托拉唑聯合使用時，曾經觀察到達比加群血藥濃度時間曲線下面積出現大約30%的下降。臨床研究中曾經將泮托拉唑和其他質子泵抑制劑（PPI）與本品聯合使用，並未觀察到對本品療效方面的影響。
雷尼替丁：雷尼替丁與達比加群酯聯合使用未對達比加群吸收程度產生臨床上相關性影響。
藥理作用
達比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學活性。口服給藥後，達比加群酯可被迅速吸收，並在血漿和肝臟經由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。
由於在凝血級聯反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。
基於動物的體內、體外試驗顯示：不同血栓形成動物模型中已經證實了達比加群靜脈給藥和達比加群酯口服給藥後的抗血栓形成療效和抗凝活性。
根據II期研究結果，達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關。達比加群可延長凝血酶時間（TT）、ECT和aPTT。
校準稀釋TT（dTT）檢測提供了達比加群血漿濃度的估測，因此可與預期的達比加群血漿濃度進行對比。
ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測量。
aPTT檢查已獲廣泛套用，並且能夠提供達比加群治療所產生的抗凝強度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用於抗凝效果的精確定量，尤其是在達比加群酯血藥濃度較高時。高aPTT值解釋時應謹慎。
總之，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達比加群水平，並且能夠為出血風險的評估提供指導，例如，超過90th分位的達比加群谷濃度或谷值時測得的抗凝指標如aPTT，考慮與出血風險增高相關。
每日兩次150mg達比加群酯給藥後約2小時測量的穩態幾何平均達比加群峰血藥濃度為175ng/ml，範圍為117～275ng/ml（第25th～75th百分位數範圍)。給藥間隔結束時（即，150mg達比加群晚上劑量給藥後12小時）在早晨測量的達比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，範圍為61.0～143ng/ml（第25th～75th百分位數範圍）。
對於使用150mg達比加群酯每日兩次預防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者，
● 90th分位的谷值時（前次劑量10～16小時後）測定的達比加群血漿濃度約為200ng/ml，
●谷值時（前次劑量10～16小時後）的ECT，大約3倍於正常上限，該升高相當於觀察到的90th分位的ECT延長，其值為103秒，
●谷值時（前次劑量10～16小時後）aPTT比值大於2倍正常上限，相當於觀察到的90th分位aPTT延長，其值大約為80秒。
毒理作用
根據安全性藥理學、重複劑量毒性和遺傳毒性的常規研究，非臨床數據表明本品對人體無特殊危害。重複劑量毒性研究中觀察到的效果是由於達比加群放大的藥效學作用所致。
對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（相當於患者血漿暴露水平的5倍）時著床數下降和著床前損失增加。在對母體產生毒性的劑量下（相當於患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生後的研究中，在對母體產生毒性的劑量水平下（高於患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。
在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學研究中，在達比加群最大劑量達到200mg/kg時，也未發現潛在致瘤性證據。
藥物過量
達比加群酯超出推薦劑量會使患者的出血風險增加。在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助於測定出血風險。校準定量（dTT）檢查或重複性dTT檢查可預測達到特定達比加群水平的時間，即使已經開始進行其他措施（如透析）。
如果出現過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發生出血併發症，必須終止治療，並查找出血來源。由於達比加群主要經由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應該在醫師的指導下採取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量。
可考慮使用活化的凝血酶原複合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實驗證據支持這些藥物逆轉達比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及導致血栓栓塞反彈的潛在風險數據有限。給予了這些逆轉藥物後，抗凝檢測可能不可靠，因此進行這些檢測時應謹慎。對於存在血小板減少症或已經使用長效抗血小板藥物的病例，應考慮給予血小板濃縮物。所有對症治療應根據醫生的判斷給予。
如有條件，大出血發生時，應考慮請抗凝專家會診。因其蛋白結合率較低，達比加群可經透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經驗有限。
藥代動力學
口服給藥後，達比加群酯迅速且完全轉化為達比加群，後者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應。本品口服給藥後達比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志願者口服本品後，達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現為血藥濃度迅速增高，給藥後0.5至2.0小時達到峰濃度（Cmax）。
吸收
有研究評估了達比加群酯的術後吸收情況，結果顯示，與健康志願者相比，手術後1至3小時的吸收速度相對較慢，血漿濃度-時間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現。在手術後階段，由於與口服藥物製劑無關的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術效應等影響因素，導致服藥後6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現在手術當天。在此之後，達比加群吸收迅速，在給藥後2小時血漿濃度達到峰值水平。
進食不會影響達比加群酯的生物利用度，但會使血藥濃度達峰時間延後2小時。
與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現最高達75%的增加。因此，在臨床使用過程中應始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導致達比加群酯生物利用度的增高。所以應告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置於飲料中服用）。
分布
曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的（34～35%）人血漿蛋白結合率。達比加群的分布容積為60～70L，後者超過了人體體液總量，提示達比加群具有中度的組織分布特性。
Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時。在多次給藥後觀察到的終末半衰期約為12至14小時。半衰期不依賴於給藥劑量。
生物轉化
在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群後其代謝和排泄情況。靜脈給藥後，達比加群相關的放射性主要經由尿液排泄（85%）。糞便排泄占給藥劑量的6%。總體放射性回收量在給藥後168小時達到給藥劑量的88～94%。達比加群可經由共軛反應形成具有藥理學活性的乙醯葡糖醛酸苷共軛產物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙醯葡糖醛酸苷這四種位置異構體，血漿中每種成分占達比加群總量的比例低於10%。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產物。達比加群主要以原形經由尿液清除，清除率與腎小球濾過率相一致，約為100ml/min。
特殊人群
腎功能不全
在一項I期臨床研究中，與不伴有腎功能受損的志願者相比，在中度腎功能受損（CrCL：30～50ml/min）的志願者中口服本品後的達比加群暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。
與不伴有腎功能受損者相比，在少數伴有重度腎功能受損（CrCL10～30ml/min）的志願者中，達比加群暴露量（AUC）可增高約6倍，半衰期大約延長2倍。
達比加群的透析清除已在7例終末期腎病（ESRD）且無房顫的患者中進行了研究。透析速度為700ml/min，時間為4小時，血流速度為200ml/min或350-390ml/min。結果是達比加群濃度的50%至60%分別被清除。當血流速度升高至300ml/min時，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關係未受操作影響。
RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半（45.8%）RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能受損的患者（CrCL≥80ml/min）相比，中度腎功能受損的患者（CrCL在30-50ml/min之間）在給藥前和給藥後達比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。
老年人
I期研究中，老年人的藥代動力學研究顯示，AUC較年輕人增加40%至60%，Cmax則增高超過25%。
年齡對達比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實，該項研究顯示，與年齡介於65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31%，年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約22%
肝功能不全
與12例對照者相比，12名伴有中度肝功能受損（ChildPughB）患者的達比加群暴露量無改變
體重
與體重介於50至100kg者相比，體重>100kg的患者的達比加群血藥濃度谷值降低約20%。大多數受試者（80.8%）體重介於50kg～100kg範圍內，並未發現明顯差異。體重輕於50kg的患者的相關數據有限。
性別
在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥後濃度平均高出30%。不需要進行劑量調整。
種族
白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達比加群藥代動力學和藥效學方面未觀察到臨床上相關的種族差異。
藥代動力學相互作用
前體藥物達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物，而達比加群則不是它的底物。因此，已對與P-gp轉運蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉黴素、奎尼丁、決奈達隆、替格瑞洛和酮康唑）和誘導劑（利福平）的聯合用藥進行過研究。
體外相互作用研究未發現對細胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導。這也通過健康志願者的體內研究得到了確認，未發現本品治療和以下活性物質有相互作用：阿托伐他汀（CYP3A4）、地高辛（P-gp轉運蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9）。
研發歷程
啟程
研發泰畢全的旅程始於1992年，當時，在德國Biberach的團隊決定啟動旨在開發一種抗凝藥物的最新研究計畫。凝血酶被設定為靶點，它是在凝血過程中發揮著關鍵性作用的酶。研究團隊想要尋找一種新型化合物，這種化合物能夠直接阻斷這種酶的活性部位，從而阻止血栓栓塞性疾病背後的發生機制。
從確定研發方案到早期的臨床II期試驗，中間經歷了大約8年時間，這是一段漫長、枯燥的過程，也充滿了各種不確定性。最早的一兩年中，科學家需要發現一種與某一疾病有關的蛋白質或基因，而潛在的藥物正可與這種蛋白質或基因發生相互作用。
隨後，在第三、四年，化學家們合成了新的候選化合物，尋找那些可牢固地與靶點結合的化合物，即所謂的首選化合物，這一過程通常意味著需要對數以千計的化合物進行篩選檢驗，僅有百分之一的化合物有資格成為首選化合物。接下來的幾年中，化學家還要對這些化合物結構進行最佳化，改善其特性，使其能被開發成為安全和有效的藥物。
至此，在I期臨床之前，在這款藥與第一位患者見面之前，科學家們已經為找尋它花去了8年時間。在找到某種化合物後，還要經歷3期臨床試驗，每期臨床試驗都將耗費2～3年的時間。I期臨床試驗，主要用於人類的耐受性和安全性信息，還包括人體內的吸收、分布、代謝性降解和排泄進行考察。
到了2001年至2003年：在大約2300名患者中開展II期臨床試驗（BISTROI試驗），此時，化合物已經有了學名“達比加群酯”。II期臨床的結果顯示，達比加群具有抗栓治療的潛力。在此基礎上，BISTROII試驗所獲得的結果展示了光明的前景，這也是首次獲得的令人信服的臨床信號。
就在進行二期臨床的時候，勃林格殷格翰另外一路人馬正在為產品的商品名而忙碌。在2001年，公司簽約了一家專業的全球性廣告公司來為達比加群找到一個好名字。勃林格殷格翰公司決定新創一個名詞，新創名詞通常被認為更加獨特、更容易被記住。
廣告公司提供了包括100個名字的列表來聽取勃林格殷格翰公司的反饋，並了解其設計方向是否正確。在對最初的想法進行明確之後，廣告公司又提供了1000多個通過人工或計算機輔助工具設計的名字。
最後，產生了150個候選名字以供進行法律核查和語言學篩選，其中的50個被提名接受徹底審查、搜尋商標註冊、與已經上市的藥品名稱進行比對、並在醫生中進行檢測。
選名字的工作持續了1年時間，到2002年，最終的名稱列表被提供給到公司管理層。管理層為達比加群選擇了最佳的商品名，並將這些商品名提交藥監當局進行審批，而最終的選擇就是，這個名字被一致認為具有獨特性、在大多數語言背景中都容易發音，而且因為與其他現有的藥品名稱具有差異，所以能將混淆的風險降至最低。
最成功的臨床試驗
在二期臨床後，更大規模的III臨床如期舉行。2005年12月22日，RE-LY研究納入第一例患者。具有里程碑意義的RE-LY研究（長期抗凝治療隨機評估），復蓋了超過18000名AF患者。
“我們在全球44個國家的將近1000個臨床試驗中心每個月所招募的患者人數超過7000人，平均達到每天招募25名患者，這是非常驚人的速度，”Reilly博士如此說道。
此項試驗的共同協調方是位於加拿大漢密爾頓McMaster大學的人類健康研究所。McMaster大學的研究團隊在管理龐大資料庫方面擁有足夠豐富的經驗和能力，在RE-LY®研究中，共有951個試驗中心每天將數據傳送給到資料庫。
McMaster大學的心內科主任Stuart Connolly教授如此說道：“勃林格殷格翰公司研究團隊、人類健康研究所的研究團隊以及其他主要研究者之間保持了非常有效的合作關係，”Connolly與勃林格殷格翰公司負責日常試驗管理工作的Paul Reilly博士保持著非常規律的溝通。
2009年3月20日：最後一名患者完成了在RE-LY研究中的治療。至此，挑戰變為針對試驗期間所收集的數量龐大的數據進行分析。“我們收集了大量的數據，包括數量可觀的安全性數據，這對於所有試驗中心、對於我們而言都意味著高強度的工作。我們最終收集到超過十億個數據點，”來自人類健康研究所的Salim Yusuf教授表示。
當年的6月，RE-LY研究首批試驗結果公布。2009年8月30日：RE-LY研究結果首次在歐洲心臟學會年會上公布，並在新英格蘭醫學雜誌上線上發表。
“在我的職業生涯中，曾經參與過50至60項臨床試驗。RE-LY®研究如果不是其中規模最大的一項試驗，也是規模最大的試驗之一。”Yusuf教授如此說道。“在我們報告這些結果的時候，在場的聽眾都有震驚的表情，過了一會兒，大家才開始意識到這對於患者管理而言意味著什麼。”
事實上，在RE-LY研究進行的同時，2008年1月，達比加群酯在歐洲獲得了髖關節或膝關節置換術後VTE預防的支持性意見。2008年3月，達比加群套用於髖關節或膝關節置換術後VTE預防在歐洲獲得批准。
從2008年3月開始，泰畢全（Pradaxa）全球上市之旅真正拉開了帷幕。2008年7月，英國國立健康和臨床規範研究所推薦將泰畢全（Pradaxa）作為VTE一級預防的治療選擇。在達到這些重要的里程碑之後，達比加群還在全球80多個國家被批准用於接受擇期全髖關節或擇期全膝關節置換術的成年患者的靜脈血栓栓塞性事件的一級預防。
不過，很快好訊息就傳來了，2010年9月，FDA委員會推薦批准達比加群酯套用於AF相關性卒中預防。當年10月，FDA批准泰畢全（Pradaxa）用於降低AF患者的卒中發生風險
FDA批准泰畢全（Pradaxa）用於降低伴有非瓣膜性AF的患者的卒中發生風險標誌著泰畢全成為近五十多年以來在美國獲準用於這一適應症領域的首個新型口服抗凝藥物。隨著FDA的批准，泰畢全（Pradaxa）在全球颳起了一股“鏇風”，加拿大、日本、歐洲等主要市場迅速批准了泰畢全的上市。
“數十年以來，在此領域取得進展一直是眾望所歸的結果。醫生和患者希望能夠獲得一種能夠有效地、可預測地降低卒中風險、同時又不會對他們的生活造成限制的新型治療藥物，”來自英國倫敦的全科醫生Sarah Jarvis針對歐盟藥物管理局批准泰畢全（Pradaxa）套用於AF患者卒中預防的決定如此評價。
除了具有優異的療效和安全性之外，新藥還必須能夠帶來節約醫療開支的價值。全球經濟衰退的大潮已經使得對於藥物經濟學的重視程度遠超既往。在獲得註冊批准之後，全球範圍內的健康技術評估人員和醫保機構針對泰畢全（Pradaxa）展開了嚴格的評估。大多數藥監當局得出以下結論：泰畢全（Pradaxa）治療對於醫療資源的利用而言，具有較高的性價比。
現在，離BI當初決定開發泰畢全已經過去了20多年，也許勃林格殷格翰執行董事會主席Andreas Barner教授對於這款藥的評價具有代表意義，“泰畢全（Pradaxa）在美國的首次獲準標誌著AF相關性卒中預防的新時代的開啟。這是在勃林格殷格翰公司125年歷史上的一個重要事件，也是勃林格殷格翰公司所秉承的‘創新帶來價值’理念的最佳體現。”
獲獎大事記
2010年，泰畢全獲得德國（蓋倫）醫藥發明獎。
2011年，泰畢全獲得加拿大（蓋倫）醫藥發明獎。
2011年，泰畢全榮獲美國讀者文摘2010年最佳新藥稱號。
合成路線
達比加群酯1、2- 氯吡啶N- 氧化物(5)鎢酸(1.33 g，0.005 mol) 和2- 氯吡啶(12.0 g，0.106 mol) 加入三頸瓶中。室溫下緩慢滴加濃硫酸(2.9 ml)，加畢升溫至60 ℃。攪拌下滴加30%雙氧水(17.0 ml)，滴畢升溫至70 ℃攪拌7 h。冷卻至室溫，加入飽和氫氧化鈣水溶液( 約30 ml)調至pH 8~9。室溫攪拌1 h，有白色鎢酸鈣沉澱生成。抽濾，濾液減壓蒸乾，殘留物用二氯甲烷(40 ml×3) 提取，合併二氯甲烷相，減壓蒸乾得黃色油狀物5(11.9 g，87.0% )，直接用於下步反應。2、3-( 吡啶-2- 基氨基) 丙酸乙酯N- 氧化物(7)[9,10]氯化亞碸(33.0 ml) 於-11 ℃緩慢滴加到無水乙醇(145 ml) 中。加畢升溫至20 ℃攪拌2 h。加入β-丙氨酸(14.7 g，0.165 mol)，攪拌加熱回流45 min。減壓蒸至剩約15 ml，加入無水乙醚(75.0 ml)，析出白色結晶。冷凍過夜，抽濾，濾餅用無水乙醚洗滌，乾燥得白色固體6( 23.6 g，93.0% )，mp 70.8 ～71.2 ℃。取碳酸氫鈉(28.9 g，0.343 mol)、6(23.8 g，0.156 mol) 和5( 19.8 g，0.154 mol) 加至叔戊醇(230 ml) 中。氮氣保護下加熱回流72 h。蒸去叔戊醇，殘留物用無水乙醇(60 ml×3) 提取。合併提取相，減壓蒸乾，剩餘油狀物經柱色譜[ 洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇(23 ∶ 1)] 純化，得黃色油狀物7(22.6 g，70.0% )。3、3-( 吡啶-2- 基氨基) 丙酸乙酯(2)甲酸銨(5.98 g，0.095 mol)、10% Pd/C(1.6 g)和7(4.00 g，0.019 mol) 加至無水乙醇(60 ml) 中。於45 ℃下攪拌12 h，過濾，濾液蒸乾，得油狀物2(3.40 g，92.0% )。4、4- 甲胺基-3-硝基苯甲酸(10)對氯甲苯( 10.0 g，0.079 mol) 和高錳酸鉀(15.0 g，0.095 mol) 加至水(180 ml) 中。加熱攪拌回流2 h，補加高錳酸鉀(9.0 g，0.057 mol)，繼續反應2 h。冷卻後抽濾，濾液加濃鹽酸( 約25 ml)調至pH 2，有白色沉澱生成。抽濾，濾餅乾燥後得白色粉末狀固體8(11.0 g，89.0% )，mp 240~241 ℃。0 ℃攪拌下向8( 4.70 g，0.03 mol) 中緩慢滴加濃硫酸(12.0 ml)，升溫至20 ℃，滴加濃硝酸(3 ml，0.048 mol) 和濃硫酸(3 ml) 的混合液，加畢控溫於60 ℃攪拌5 h。反應液倒入冰水(50 ml)中。抽濾，濾餅用水洗至中性，用水重結晶，得淡黃色針狀結晶9(5.89 g，97.0% )，mp 181.6~182.9 ℃。9( 3.0 g，0.015 mol) 溶於30%甲胺水溶液(35.0 ml，0.26 mol) 中，攪拌加熱回流6 h。加冰乙酸( 約18 ml) 調至pH 4~5，析出黃色沉澱。過濾，濾餅乾燥後得黃色固體10(2.8 g，96.0% )，mp 243~245 ℃。5、4- 甲胺基-3- 硝基苯甲醯氯(3)甲苯(25 ml) 中加入10(5.0 g，0.025 mol) 和DMF(2 滴)，加熱至70 ℃，攪拌下滴加氯化亞碸(3.0 g，0.025 mol)，加畢回流攪拌2 h。減壓蒸出溶劑和過量氯化亞碸，得黃色固體3，加入二氯甲烷(30 ml)，直接用於下步反應。3-[(4- 甲胺基-3- 硝基苯甲醯基)( 吡啶-2- 基)氨基] 丙酸乙酯(4)2( 4.8 g，0.025 mol) 和三乙胺(4.0 ml，0.019 mol) 溶於二氯甲烷(10 ml) 中，滴加如上所3 的二氯甲烷溶液。加畢室溫攪拌5 h。反應液用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液蒸乾，剩餘油狀物經柱色譜[ 洗脫劑：乙酸乙酯- 石油醚( 4 ∶ 3) ] 純化，得黃色固體4( 7.5 g，81.0% )，mp 86.0 ～ 87.0 ℃。6、3-[(3- 氨基-4- 甲胺基苯甲醯基)( 吡啶-2- 基)氨基] 丙酸乙酯(11)4(3.7 g，0.01 mol)、10% Pd/C(1.3 g) 和無水乙醇(33.0 ml) 加至單頸瓶中。接回流冷凝管，氮氣置換後通入氫氣，於45 ℃攪拌反應10 h。過濾，濾液濃縮至乾，剩餘物經柱色譜[ 洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇(20 ∶ 1)] 純化，得油狀物11(2.7 g，79.0% )。7、3-[ [ [2-[ [ (4- 氰基苯基) 氨基] 甲基] -1- 甲基-1H- 苯並咪唑-5- 基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基]丙酸乙酯(13)對氨基苄腈(5.9 g，0.05 mol) 和氯乙酸(10.3 g，0.11 mol) 溶於水(150 ml) 中。加熱回流攪拌7 h。過濾，濾餅依次用水(15 ml×3)、無水乙醇(30 ml)和無水乙醚(30 ml) 洗滌，乾燥後得淡黃色固體12(6.0 g，69.0% )，mp 223 ～ 224 ℃。12(1.8 g，0.01 mol)、EDCl(1.9 g，0.01 mol)、1- 羥基苯並三唑( 1.35 g，0.01 mol) 溶於THF(35 ml) 和DMF(5 ml) 混合液中。冰水浴中攪拌35 min，升至室溫，緩慢滴加11(3.1 g，0.009 mol)的THF(15 ml) 溶液。加畢攪拌6 h。蒸去溶劑，加入二氯甲烷(30 ml)，用飽和鹽水(5 ml×3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，剩餘物中加冰乙酸(45 ml)，加熱回流2 h，減壓濃縮至乾，剩餘物中加入濃氨水(15 ml)，室溫攪拌30 min。蒸去溶劑，剩餘物中加入二氯甲烷(25 ml)，經飽和鹽水(5 ml×3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，剩餘物經柱色譜[ 洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇(25 ∶ 1)] 純化，得黃色油狀物13(2.9 g，67.0% )。8、3-[ [ [2-[ [ (4- 脒基苯基) 氨基] 甲基] -1- 甲基-1H- 苯並咪唑-5- 基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基]丙酸乙酯(14)13(3.9 g，0.008 mol) 溶於無水乙醇(65 ml)中，通入乾燥氯化氫至飽和，室溫攪拌10 h，減壓蒸去溶劑，加無水乙醇(50 ml)。通入氨氣至飽和，室溫攪拌6 h。濃縮至乾，剩餘物經柱色譜[ 洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇(10 ∶ 1)] 純化，得14(3.3 g，83.0% )。9、達比加群酯(1)三光氣( 2.9 g，0.01 mol) 和碳酸鈉( 2.9 g，0.027 mol) 加至正己烷(20 ml) 中，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加正己醇(2.8 g，0.027 mol) 和三乙胺(0.14 g，0.001 mol) 的正己烷(13 ml) 溶液。滴畢升至室溫攪拌16 h。過濾，濾液濃縮至乾，得無色油狀物15(3.9 g，89.0% )。14(1.0 g，0.002 mol) 和碳酸鉀(0.8 g，0.006 mol)溶於THF(30 ml) 和水(6 ml) 的混合液中。室溫攪拌15 min。加入如上所得15(0.33 g，0.002 mol)，室溫攪拌2 h。分出有機層，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮，剩餘物經柱色譜[ 洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇(19 ∶ 1) ] 純化，得無色固體1(0.85 g，68.0 % )，mp 126.4 ～ 127.8 ℃。
