胺基酸代謝病

胺基酸代謝病

胺基酸代謝病即胺基酸病(aminoacidopathy)或稱為胺基酸尿症(aminoaciduria)可分為兩大類:一類是酶缺陷使胺基酸分解代謝阻滯另一類是胺基酸吸收轉運系統缺陷在Rosenberg和Scriver列舉的48種遺傳性胺基酸病中至少有一半有明顯的神經系統異常,其他20種胺基酸病導致胺基酸的腎臟轉運缺陷後者可導致繼發性神經系統損害。

基本信息

簡要介紹

胺基酸代謝病胺基酸的分解代謝
當神經系統受累時通常只出現輕度精神運動發育遲滯直到發病2~3年後才有明顯症狀像其他遺傳性代謝性疾病一樣胺基酸病不影響胎兒子宮生長發育分娩,早期可無體徵。除個別情況,胺基酸病(aminoacidopathy)均為常染色體隱性遺傳。苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)、酪氨酸血症Hartnup病是臨床上3種重要的兒童早期胺基酸病,是由於生化缺陷導致的典型疾病。胺基酸代謝病種類繁多,苯丙酮尿症(phenylketonuriaPKU)和同型胱氨酸尿症(homocystinuria)單獨敘述,此處僅對遺傳性酪氨酸血症及Hartnup病加以簡介。

流行病學

胺基酸代謝病胺基酸代謝病

目前尚未查到權威性的較全面的發病率統計學資料。胺基酸代謝病的發生率差異很大,曾有文獻資料分析表明主要胺基酸代謝病的發生率占每10萬個活產嬰兒中的例數為:苯丙酮尿症8;胱氨酸尿症7亞氨基甘氨酸尿症5;組氨酸血症4;Hartnup病4;其他高苯丙氨酸血症3高脯氨酸血症2;高賴氨酸血症0.4等。

病因

除個別情況,胺基酸代謝病均為常染色體隱性遺傳致病近親結婚後代較為常見。

發病機制

胺基酸代謝病胺基酸代謝圖
引起胺基酸代謝病的主要原因有兩種,即某些酶的缺乏和胺基酸的吸收障礙。前者為已知某種酶或尚不能肯定的某種酶活性缺乏或降低如苯丙氨酸羥化酶的缺乏引起苯丙酮尿症;分支胺基酸α-酮酸脫羧酶的缺乏或降低引起楓糖漿尿病(maplesyrupurinedisease);異戊醯輔酶A脫氫酶缺乏引起的異戊酸血症胱硫醚合成酶缺乏引起的同型胱氨酸尿症;精氨酸酶缺乏引起的精氨酸血症;賴氨酸酮戊二酸還原酶缺乏引起的高賴氨酸血症等等。後者系由胺基酸的轉逆、吸收障礙所引起,常為腸道其他組織對某種胺基酸的吸收障礙如肝-腦-腎(Lowe)綜合徵Hartnup病等。
胺基酸代謝病胺基酸分解代謝圖
1.遺傳性酪氨酸血症(hereditarytyrosinemia)為常染色體隱性遺傳,由15號染色體上編碼延胡索醯乙醯乙酸水解酶(fumarylacetoacetatehydrolase)基因缺陷導致酪氨酸及代謝產物蓄積。

2.Hartnup病是中性胺基酸(如單氨酸、單羧基胺基酸等)轉運蛋白缺陷所致,該蛋白的致病基因位於2號染色體,女性攜帶致病基因傳給後代由於色氨酸(tryptophan)通過腎小管轉運障礙,導致尿和糞便中這些胺基酸排出增多,尿中有大量尿藍母(indican)排出,主要是硫酸吲哚酚(indoxylsulfate)尤其進食含大量L-色氨酸的食物後尿中也含大量異常的非羥化吲哚代謝產物。因大量色氨酸經尿中排出而丟失使作為合成原料尼克酸合成減少,導致糙皮病樣皮膚改變本病的病理基礎尚未確定。

臨床表現

胺基酸代謝病肝功能細胞衰竭
目前胺基酸代謝障礙所引起的遺傳性疾病已超過100多種隨生物化學檢測技術的不斷進步新發現的仍將不斷增加。胺基酸代謝病常可導致神經系統功能障礙神經系統受累時,通常只出現輕度精神運動發育遲滯直到發病2~3年後才有明顯症狀。像其他遺傳性代謝性疾病一樣胺基酸病不影響胎兒的子宮內生長發育或分娩,早期可無體徵。主要臨床特徵為出生時外表和活動正常半年或1歲以後逐步出現智慧型減退,適當胺基酸補充飲食控制、維生素等綜合治療後不少病例神經症狀可以改善。

1.遺傳性酪氨酸血症(hereditarytyrosinemia)或稱Richner-Hanhart病是罕見的皮膚胺基酸病(dermaticaminoacidopathy)。

胺基酸代謝病角膜糜爛
(1)約一半以上患兒有輕至中度智力衰退,可有自殘行為和肢體運動不協調表現,語言缺陷較突出。1歲或快滿1歲時由於角膜糜爛(cornealerosion)常引起流淚、畏光和眼睛發紅出現新生血管形成及角膜渾濁手掌和足底角化伴多汗和疼痛常見,是結晶酪氨酸沉積導致的炎症反應結節也是角膜病變的原因。

(2)可有肝脾大或肝硬化、腹水等肝功能衰竭表現,常於患病1年或數年後死亡。新生兒期酪氨酸血症可致肝功能衰竭和夭折。血酪氨酸及尿酪氨酸含量增高具有診斷意義,血蛋氨酸(甲硫氨酸)等胺基酸也可增高。

2.Hartnup病是較常見的色氨酸轉運障礙胺基酸病,是以第1個發病家族的名字命名的,發病率為1/2.4萬活嬰。

(1)患兒出生時正常嬰兒晚期或兒童早期出現症狀,特徵性臨床表現是間斷性出現紅色鱗屑狀皮疹,遍及面部、頸部、等,頗似糙皮病的病損。

(2)可有生長發育遲滯發作性人格障礙如情感多變,不能控制脾氣,精神錯亂-幻覺性精神病發作性小腦性共濟失調(步態不穩、意向性震顫及構音障礙等)偶可出現肌痙攣眩暈眼震復視和上瞼下垂等體徵。

(3)日曬情緒應激反應和服用磺胺類藥物等可激發症狀發作發作持續約2周其後為一段時限不等的相對正常期隨著患兒發育成熟,發作頻率逐漸減少,有些患兒可遺留輕度持續性智力衰退。

併發症

胺基酸代謝病種類繁多,臨床症狀體徵複雜多樣神經系統以外的表現各不相同具體詳情可參見各病臨床表現在此不贅述。

診斷

主要依據不同類型胺基酸代謝病的典型臨床表現,以及實驗室檢查做出診斷基因檢測具有確診和鑑別意義。需與其他病因如脂類沉積病圍生期疾病神經系統損傷等導致的精神發育遲緩癲癇發作震顫共濟失調腱反射亢進及肝病皮炎等相鑑別。

檢查

胺基酸代謝病血尿檢查
實驗室檢查

血尿便常規肝功能血尿胺基酸含量測定具有診斷意義。
1.遺傳性酪氨酸血症患兒血酪氨酸含量增高尿酪氨酸亦增高血蛋氨酸(甲硫氨酸)等胺基酸也可增高。
2.Hartnup病患兒尿中性胺基酸增多,尿脯氨酸、羥脯氨酸及精氨酸含量正常。

其它輔助檢查

1.腦電圖檢查
2.基因檢測和產前診斷
3.X線CTMRI檢查

相關檢查

尿胺基酸氮
總羥基脯氨酸
胺基酸
精氨酸
脯氨酸
酪氨酸

治療

胺基酸代謝病低蛋白飲食療法
胺基酸代謝異常有下列數種情況:
1.臨床沒有明顯症狀的胺基酸尿者,不需要做特殊治療。

2.僅做對症治療,不能改變預後和胺基酸代謝異常者,如胺基酸代謝異常兒童的抽搐發作必須套用抗癇藥物治療,但不能改善胺基酸代謝異常。

3.試用飲食療法可以控制的胺基酸代謝異常包括口服低蛋白飲食有效的胺基酸代謝病如楓糖漿尿病尿素代謝障礙的高氨血症;限制胺基酸入量,如高賴氨酸血症等。

胺基酸代謝病維生素治療
4.大劑量維生素治療可以改善症狀的胺基酸代謝病,這組病患者系由某些輔酶缺乏而致代謝異常,補充維生素可改變代謝過程,如維生素B6依賴症大劑量維生素B6用於嬰兒驚厥的治療;大劑量維生素B1用於楓糖漿尿病,維生素B12用於同型胱氨酸血症等。

5.遺傳性酪氨酸血症以對症治療為主低酪氨酸低苯丙氨酸飲食可使生長發育恢復正常,迅速改善症狀但治療必須早期開始視黃醛衍生物維A酸類retinoid口服可改善皮膚損害。

6.Hartnup病應避免暴露在陽光下和接觸磺胺類藥物以預防發作。由於本病與糙皮病的表現相似通常可給予煙醯胺50~300mg/d有時可使皮膚損害、共濟失調及精神行為障礙等消失,但目前治療結果不一致給予L-色氨酸乙乙酯(L-tryptophanethylester)20mg/(kg•d),3次/d,療效可能更好。

預防

胺基酸代謝病避免近親結婚
不同類型胺基酸代謝病預後不盡相同,多數預後不良癇性發作和共濟失調都是常見的生化異常所致。大多數患兒表現為學習能力降低並有不同程度的智力衰退。

遺傳病治療困難療效不滿意,預防顯得更為重要預防措施包括避免近親結婚推行遺傳諮詢攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等,防止患兒出生。

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