出眾的律師
約翰·米德爾頓·克萊頓1796年7月24日，約翰 ·克萊頓出生於德拉瓦州薩塞克斯縣達哥斯博羅。其移民始祖於十七世紀下半葉來自英倫三島，在東海岸短暫逗留後，輾轉來到了德拉瓦。在約翰的父親詹姆斯·克萊頓和母親薩拉·米德爾頓這一代時，最終定居在德拉瓦州的米爾福德。在那裡，父親精心地照料他的農場，並且熱心於公眾事務，關注時局政事。約翰自幼酷愛讀書，喜愛文藝復興時代的經典作品，對《聖經》過目成誦並有自己的見地。父母的特點集中在他身上得到延續，他才思敏捷，儀表堂堂，並且口才極佳。
良好的家教使約翰在學校讀書時展現了出眾的才華和紮實的功底。1812年，他進入耶魯大學攻讀。鑒於對法學的摯愛和著迷，他從耶魯畢業後開始系統地研習法律。1819年11月，克萊頓經考試進入律師界，開辦了自己的律師事務所。他辦案的數量和勝訴率都相當高，很快就靠自己的實力打出了一片天地，在律師界獲得了極高的聲譽。在名利雙收之際，他於1822年成婚，新娘名叫薩拉·安·費希爾。
顯赫的議員
在十九世紀初期成長起來的青年人與開國時期的那一代人差異是巨大的。與克萊頓同齡的年輕人更加看重的是現實，對於國家民族的關注似乎淡漠了許多。步入社會初期，克萊頓主要關注的是自己的業務和家庭，大概是由於他在律師界的名聲太大，使他在1824年被推選為德拉瓦州議員，從此步入紛紜複雜的政壇。由於在約翰·昆西·亞當斯與傑克遜的鬥爭中選擇了支持前者，因此克萊頓不自覺地捲入了黨派政治。起初，他是一名輝格黨人，並成為該黨的一位地方領導人。後來，順應歷史發展的大潮，他同廣大黨人一道進入了共和黨。 1828年，克萊頓在國會參議員競選中獲得成功，初入國會克萊頓充滿了朝氣和闖勁，他目光犀利，看問題常常有獨到見解，很快就博得了同人的首肯和讚賞，他的意見越來越受到重視或被直接採納。
克萊頓支持為合眾國銀行發放特許證，認為政府應顧及經濟的繁榮和穩定。1831年，根據他提供的調查材料，總統對郵政總署進行了機構改革。在當時政壇上進行的國家主義與州權主義的鬥爭中，克萊頓的態度是鮮明的，他堅定地站在國家主義者一邊，主張維護聯邦的權力和統一。但他不贊成政府的強硬的經濟政策，主張維護北部工商業者的利益。由於他的努力和影響，使安德魯·傑克遜總統簽署了克萊提出的以十年的時間逐漸減稅的關稅法。
19世紀30至40年代，克萊頓大部分時間在聯邦參議院任職，以求實敬業而贏得了更大的聲譽。在脫離政壇的間隙階段，他都是在德拉瓦的律師行中繼續執業，了斷了許多件棘手的案子。他還十分熱衷於園林藝術，像父親那樣勤於耕作與栽培，把自己的莊園經營得十分出色。
儒雅的閣僚
在議會和內閣中，克萊頓既是一位有獨立見解的政治家，同時也很善於協調關係。例如，他一貫主張用和平方式解決與其他國家的爭端，但只要政府採取了行動，他一般都給予支持，侵墨戰爭就是一例。在1848年大選中，他審時度勢，支持他認為最有希望的扎卡里·泰勒當選總統，並由此當上了國務卿。他的這一舉動開罪了多年好友亨利·克萊，但他仍設法與克萊保持私人之間的聯繫。大概正是由於這種變通性和原則性的巧妙結合，使他能夠勝任國務卿一職。
克萊頓也是“天定命運”觀念的信奉者，與當時大多數美國人一樣，認為上天給美國人安排了這么好的生存環境，目的是讓他們在這裡建設一個民主、富裕的國度，並把這種制度擴展到其他各國，拯救那裡的生靈。以此作為外交政策的出發點與歸宿，國務卿克萊頓與泰勒總統保持了高度的一致性，但在外交事務中並不是諸事順遂。
克萊頓妥善地解決了古巴問題。在許多美國人看來，取得古巴是他們天賦使命的一部分。起初，美國政府希望通過購買的方式獲取這個富庶美麗的島嶼，但遭到了老牌殖民列強西班牙帝國的堅決抵制。古巴的民族運動高漲起來後，部分領袖人物希望藉助美國的力量實現古巴的獨立，其中的一部分人與美國的擴張主義者聯合起來，試圖用武力“解放”古巴。這些行動遭到了一向主張用談判方式解決爭端的克萊頓的反對和阻止，他主張：與其草率地行動，不如耐心地等待時機。
由於泰勒總統經常干預國務院的工作，使克萊頓很難實現自己的一些構想，所以他的外交工作並不是很成功，特別是與一些歐洲國家的關係搞得很僵。但在促進美國與世界各國發展貿易方面，克萊頓取得了一些成績。
約翰·克萊頓塑像美英關係歷來是美國外交戰略的重點。美墨戰爭結束後，英美之間的爭奪加劇，英國搶先占領了聖胡安河口。為了解決衝突，克萊頓作為美方的首席代表，在華盛頓與英國政府代表進行了艱苦細緻的談判，於1850年4月簽署了著名的《克萊頓-布爾沃條約》。條約規定，美英雙方均享有使用中美洲運河的同等權利。這一條約遭到了民主黨激進的擴張主義者的抨擊，他們認為該條約嚴重損害了美國的利益。平心而論，該條約化解了美英衝突，迫使大英帝國同意美國與它分享中美洲的商業利益，這對於美國是大有裨益的。這一條約持續了半個世紀之久，其中許多內容後來變成了現實，克萊頓一直把它視為自己的外交傑作。
1850年，南方與北方的鬥爭再掀高潮，克萊、韋伯斯特等政治家四處奔走，呼籲為維護聯邦而實行妥協。克萊頓也支持妥協，並為此做了一些工作，但未等妥協案出台他就離職了。
1850年7月9日，泰勒總統在任期中病逝。不久，克萊頓與內閣的其他六位部長一道集體辭職，新任總統米勒德·菲爾莫爾全部更換了內閣成員。克萊頓離任國務卿後回鄉隱居。克萊頓晚年忍受著孤獨與疾病的困擾，妻子與兒子都先他而去，嚴重的腎病折磨得他身心交瘁。1856年11月9日克萊頓病逝。
