【概述】
弗里德賴希共濟失調(Friedreich/s Ataxia， FRDA)是較常見的遺傳性共濟失調。歐美地區多見，東亞(包括中國)罕見，發病率為1～2人／10萬人口(OMIM：229300)。1863年一位德國教授Ni- cholaus Friedreich首先提出了一種"脊髓後索變性萎縮"疾病，1882年由Brousse命名這種疾病為：弗里德賴希共濟失調。19世紀末和20世紀初，有關這種疾病的臨床及病理研究報導不斷刊出；但直到20世紀70年代才由Quebee Collaborative Group第1次建立了該病的診斷標準，80年代初Harding完善了該病的診斷標準，Chamberlain與其同事於1988年定位該病疾病基因在9號染色體上，1996年 Campuzano等克隆了該病的疾病基因--X25基因，並發現在X25基因的第1個內含子中有一段不穩定的GAA重複擴展突變與疾病相關，蛋白產物命名frataxin。亞細胞定位研究，在1997年由Babcock、Campuzano和Koufnikova等發現frataxin定位於線粒體，FRDA發病與線粒體功能失調相關。
【分子遺傳學與發病機制】
FRDA呈常染色體隱性遺傳。1988年Chamberlain等將該病基因定位於9q13～q21.1，直到1996年才由Campuzano等克隆了該病的疾病基因--X25基因。X25基因由7個外顯子組成，在基因組DNA上跨越約95kb，從著絲粒向端粒方向轉錄。最主要的轉錄本由1至5a外顯子(1，2，3，4，5a)構成，轉錄生成1.3kb的mRNA，編碼1個210個胺基酸殘基組成的frataxin蛋白。其次由1到5b外顯子(1，2，3，4，5b)構成，編碼1個171個胺基酸殘基組成的frataxin蛋白，有時由1～6個外顯子(1，2，3，4，5b，6)組成，編碼的frataxin蛋白也只有171個胺基酸殘基(6號外顯子位於3/端非翻譯區)。X25基因顯示組織特異性表達。在成人組織中，mRNA在心肌組織中表達最高，在肝臟、骨骼肌和胰腺組織中呈中度表達，而在其他組織(包括整個腦組織)表達最少。而在中樞神經系統(CNS)中，以脊髓表達最高，其次是小腦，在大腦皮質表達很低。總之，不管在CNS內或CNS以外，X25基因看起來在FRDA變性的主要位置表達較高。1996年Campuzano等克隆X25基因的同時發現X25基因內含子1上的(GAA)n結構重複單元的擴增是98％ FRDA患者發病的分子遺傳學基礎，這一發現揭開了FRDA和動態突變遺傳病分子遺傳學研究的新篇章。正常人GAA重複少於40～42次(一般7～22次)，而FRDA患者卻可重複80～1 200次(以700800次常見)，有些甚至超過1700次。另外，還有約2％的FRDA病人是由於X25基因點突變所致。
由於FRDA表現為典型的常染色體隱性遺傳，而且(GAA)n結構位於X25基因的內含子之中，而已發現的動態突變性遺傳病在臨床上表現為顯性或不完全顯性遺傳，且重複單位均位於基因的外顯子中(翻譯區或3/、5/端非翻譯區)。因此，FRDA到底是動態突變遺傳病的一個例外，還是作為隱性遺傳性動態突變性疾病類型中第1個被鑑定的遺傳病還有待研究。
已有研究表明，擴展的GAA重複是通過抑制 X25基因的表達從而致病的，這種功能喪失(loss- of-function)機制正好與該疾病的隱性遺傳性質相一致。雖然frataxin蛋白已被定位於線粒體上，但其確切功能還不清楚，通過對酵母frataxin homologue 1(YFHl)的基因敲除研究顯示frataxin可能在調節線粒體內鐵的水平、鐵硫蛋白的合成或組裝以及調節線粒體DNA或線粒體抗氧化防禦方面發揮作用。另外，a-生育酚轉運蛋白突變所致的維生素E缺乏病，其臨床表現與FRDA的相似性顯示脂質過氧化作用可能也涉及了FRDA的發病。已有報導在FRDA病人發現有脂褐質的沉積支持這種觀點。但到目前為止，FRDA的精確的致病機制仍不清楚。
【病理】
1．中樞神經系統 FRDA在中樞神經系統表現特異性的病理學改變。脊髓後索變性萎縮是本病的一個標誌。後索表面上看起來萎縮變細、呈淺灰色半透明狀。在薄束，纖維丟失、脫髓鞘及纖維性神經膠質增生比楔束嚴重。背側脊髓小腦束比腹側萎縮更明顯。Clarke柱顯示明顯神經元喪失，前角運動細胞基本正常，但皮質脊髓束可受累。腦幹薄束核和楔束核出現萎縮、突觸變性、膠質增生，內側丘系髓鞘脫失、變細，腦神經中起源於I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的感覺神經可見神經纖維喪失、脫髓鞘。小腦萎縮並不是FRDA的特徵。Purkinje細胞輕度喪失，深部小腦核中齒狀核神經元喪失、膠質增生，小腦上腳明顯萎縮。
丘腦、紋狀體、黑質看起來不象與FRDA疾病直接受累，基底節的殼核、下丘腦核在有些病例中表現為中度神經元喪失，大腦皮質除運動區可有大錐體細胞喪失外，一般正常。視神經及視束也呈現不同程度的受累。總之，FRDA的神經病理學主要表現中樞感覺傳導通路、小腦傳出通路以及皮質脊髓束的遠端部分的萎縮，這正與FRDA的臨床表現相對應。
2．周圍神經系統 在FRDA，多發感覺周圍神經軸索受損明顯，而運動周圍神經相對完整。早期可見背根神經節(DRG)中的感覺神經元喪失，特別是左腰骶部感覺神經中樞支軸索變性致背根神經萎縮變細、周圍支變性引起周圍神經有髓纖維喪失。
3．心臟 在FRDA，心臟的受累及亞臨床受累較常見。其中心臟擴大是典型的改變，伴有心室壁及室間隔增厚。心包粘連也較常見。顯微鏡下可見心肌肥厚，結締組織增生，心肌細胞內鐵沉積、炎症細胞浸潤等。
4．其他 在FRDA，骨骼畸形如脊柱側彎、弓形足、馬蹄內翻足、爪形趾等十分常見。手部小肌肉、小腿遠端和足部肌肉的萎縮也是本病的一個共同特徵。另外，約10％的FRDA病人有糖尿病。
【臨床表現】
典型的FRDA被認為於青春期左右起病，但在臨床上也存在很大的差別。有些病人在青春期以前(有些甚至只有2～3歲)就已表現明顯的症狀，而少數病人在成年期很晚才發病。由Quebec Collaborative Group描述的"典型的FRDA"病人一般起病於20歲以前。後來Harding將這個診斷標準延長至25歲。發病年齡在家系之間比家系內部變化要大，但是偶爾在一個家系內部發病年齡也可見較大的差異。這在過去被認為是由於修飾基因或環境因素的作用，現在認為至少一部分是由於動態突變的結果。
通常首發症狀為步態不穩(65％)或全身性笨拙(25％)，偶爾在出現共濟失調以前顯示非神經系統表現，如脊柱側凸(5％)或心臟病(5％)。
1．神經系統症狀和體徵 FRDA主要的神經系統症狀是進行性、持續性的共濟失調。這種共濟失調是混合性的小腦-感覺性共濟失調，其病理基礎是由於感覺通路以及小腦傳出和傳入通路的變性所致。最常見首發於步態蹣跚、易跌倒(軀幹共濟失調)，然後出現肢體不協調、辨距不良以及意向性震顫。疾病進展穩定，直到病人喪失行走、站立等運動能力。言語在發病後5年內受累，隨著疾病的進展變得越來越含糊。FRDA病人的構音障礙包括言語緩慢及爆發性言語。肌張力通常降低，有時表現正常，增加少見。肌無力尤其下肢無力常見且呈進行性，通常最開始影響遠端的肌肉。這被認為至少一部分是由於皮質脊髓束變性的結果。然而，當病人只能在輪椅上生活時，他們下肢仍然平均有正常人70％的肌力，這說明導致FRDA病人喪失行走能力的主要原因是共濟失調而不是肌無力。常可見下肢遠端肌及手部小肌肉的萎縮，即便在疾病的早期也可見到。在疾病的晚期，當病人只能在輪椅上生活時，便可出現廢用性萎縮。
感覺缺失是FRDA的另一個主要臨床表現。這是由於周圍神經及中樞感覺通路中較大的感覺纖維變性的結果。在發病時還常可見位置覺及震動覺的喪失。有時震動覺可以在出現共濟失調之前便喪失。輕觸覺、痛覺及溫度覺最初表現正常，但是隨著疾病的發展，大部分病人趨向於減退。軸索感覺性神經病的另一個後果是腱反射喪失，至少下肢腱反射消失。這種症狀在發病時便出現已經被認為是建立疾病的診斷所必需的特徵。四肢腱反射在幾年內幾乎在所有病人中均消失。然而，通過基因診斷確診的少部分FRDA病人在確診數年後腱反射仍能引出，有些甚至反射增強伴有陣攣。也許導致反射消失和肌張力減退的感覺性神經病以及導致跖反射伸性反應和痙攣的錐體束變性相對影響程度在病人之間都不一樣。
FRDA最常見的眼球運動異常是固定不穩，表現為方波急跳（square-wave jerks）。病人還可表現小腦性、前庭性以及腦幹性眼球運動體徵的不同組合。FRDA病人無眼肌麻痹，而且眼球震顫也不常見。
大約30％的病人存在視神經萎縮伴有或不伴有視覺損害，這尤其出現於疾病的晚期。神經性耳聾，通常在疾病晚期才較常見，大約在20％的病人中可以見到。
2．心臟病 FRDA可以導致心肌病，甚至可以由於心律失常及心力衰竭而導致早逝。然而有一部分FRDA病人心臟病一直保持著無症狀。心臟受累在發病年齡早的病人中更常見。當症狀出現時，病人最常見的主訴為氣促(大約40％的病人)和心悸(約11％的病人)。偶可見傳導異常和室上性異位搏動(在10％的病人中)。典型的心電圖異常包括普遍T波倒置以及心室肥厚的體徵。房顫對預後並無意義，因為在有致命性心臟併發症的病人當中，約1／4的病人在6個月或6個月以前便已存在房顫。心電圖隨著時間的不同而改變，偶爾可記錄到正常圖形，這導致有時低估了心電圖的異常。然而如果能反覆記錄，心電圖看起來是FRDA心肌病的最敏感的檢查手段。超聲心動圖檢查以及都卜勒超聲心動圖檢查能夠顯示心室的向心性肥厚(62％)或非對稱性的室間隔肥厚(29％)，還能夠顯示心臟舒張功能的異常。隨著疾病的進展，已經有肥厚型心肌病向擴張型心肌病轉變的報導。
3．糖尿病 大約10％的FRDA病人有糖尿病，另外有20％左右有糖耐量異常。糖尿病通常出現於神經系統症狀之後，雖然有些病人最初可以通過口服降糖藥得到控制，但是最終還得通過胰島素來解決。糖尿病可以通過增加糖尿病性神經病的併發症(如遠端感覺缺失)而加重神經系統的症狀，甚至引起潛在的致死性併發症，因此常規檢查FRDA病人血糖從而了解糖尿病的發展十分重要。
4．其他表現 大部分病人具有骨骼的畸形，甚至見於疾病的早期，脊柱後側凸見於85％～100％的FRDA病人，在10％的病人(尤其起病於青春期前的)可能表現很嚴重。通常畸形進展緩慢，與肌無力的程度幾乎無相關性，但可引起疼痛和心肺功能異常。雖然弓形足和馬蹄內翻足在50％以上的病人中存在，但不是FRDA的典型特徵，而在其他如腓骨肌萎縮症(CMT)等神經疾病中更常見些。自主神經功能異常最常見於腿及足發冷、發紺，隨著疾病進展而日趨頻繁。也有報導副交感異常，包括心率變異性下降。尿急少見。
5.表型變異 偶爾有報導有些病人除一、兩點不符合FRDA的診斷標準外，別的方面均符合，這些病人的親屬有時卻表現為典型的FRDA，而有時卻表現為相同的變異型。Que/bec Collaborative Group描述為"不完全的FRDA"及"非典型的 FRDA"，但是不能明確他們與典型FRDA之間的關係。僅僅在FRDA基因定位於9號染色體之後，通過連鎖分析這些臨床變異型才搞清楚他們與典型 FRDA位於同一位點。這些臨床變異型包括晚發病的共濟失調(Late-onset Friedreich/s ataxia， LOFA)、保留反射的共濟失調(Friedreich/s ataxia with retained reflexes，FARR)以及Acadian FRDA。其中，LOFA一般於25歲以後發病，整個臨床表現較輕，且進展緩慢。FARR指在出現神經系統症狀後，下肢腱反射仍保留的病人。Acadian FRDA是指發生於在17世紀定居於加拿大東部法國殖民者後裔中的一種變異型，這種變異型比典型的FRDA要輕，進展較緩慢，而且較少影響心臟，即便有影響也沒典型FRDA嚴重。在基因直接測序成為可能之後，越來越多的變異型被發現，包括純感覺性共濟失調等的非典型表型。
【輔助檢查】
1．化驗檢查 當前注意焦點都集中於FRDA的鐵代謝問題。但到目前為止，大部分實驗室檢查僅僅是為了鑑別診斷。脂蛋白、維生素E、乳酸、丙酮酸、尿中有機酸、血清極長鏈脂肪酸、血清植烷酸以及白細胞和(或)成纖維細胞溶酶體酶在FRDA 病人中都是正常的。這些檢查能夠排除a-脂蛋白或β-脂蛋白缺乏症[丹吉爾病(Tangier disease)，巴-康綜合徵(Bassen-Kornzweig disease)]、維生素E缺乏症、線粒體病、腎上腺腦白質營養不良或腎上腺脊髓神經病、Refsum病以及許多溶酶體貯積病，尤其在疾病的早期。
2．神經影像學檢查 目前的結構及功能中樞神經系統(CNS)影像技術不僅可以十分清晰地顯示神經病理細節，而且可以檢測出與疾病進程相關的代謝功能異常。通過核磁共振(MRI)或CT掃描在 FRDA病人獲得的CNS結構影像，充分反映了屍解後神經病理研究的發現。脊髓是受累最嚴重的結構，看起來比CNS其他任何部分(包括小腦)都容易受損害。這種受累方式與其他遺傳性共濟失調不同，尤其是保留反射的早髮型共濟失調(early onset ataxias with retained reflexes，EOCA)，後者具有相似的發病年齡，而且也呈隱性遺傳。EOCA與 FRDA不同，小腦比頸髓萎縮更嚴重。在矢狀面幾乎所有的FRDA病人均可檢測到頸髓變細。MRI還可見到後索和側索的信號異常，這與影響這些結構的變性進程相一致。顱內結構包括腦幹、小腦及大腦半球幾乎不受累，但並不是完全不受累。通過CT掃描精確估計區域性萎縮顯示FRDA病人的大腦半球、腦幹以及小腦比正常對照者都要小，而且這種彌散性萎縮的程度與臨床嚴重程度相關。在較嚴重以及較晚期的病人可明顯地出現小腦蚓部及小腦半球的輕度萎縮。通過Tc-HMPAO SPECT測得的小腦血流量似乎明顯減少了，但比萎縮程度所預期的要多。有趣的是，有報導PET掃描顯示在仍能行走的FRDA病人腦內糖代謝增加，這一發現可能在FRDA具有特異性。隨著疾病的進展，病人喪失了行走的能力，糖消耗不斷增加，最終導致低於正常人。雖然這還沒有完全解釋清楚，但最近的分子研究顯示這種異常可能與線粒體功能異常有關。
3．神經生理學檢查 肌電圖和神經電圖研究顯示在FRDA病人存在軸突的感覺性神經病的潛在變性。周圍神經的感覺動作電位嚴重減少或缺失，即使在疾病的早期也可出現。運動和感覺神經傳導速度(NCVS)在正常範圍內或稍低於正常，這一點有助於將早期的FRDA從脫髓鞘的遺傳性運動感覺神經病(如CMT)中區分開來。在所有病人均可見到體感誘發電位(SEPs)的彌散和延遲，表明周圍和中樞感覺纖維都存在變性。腦幹誘發電位(BAEPs)在所有病人都呈進行性的異常。視覺誘發電位(VEPs)通常(50％～90％)顯示波幅降低，但 P100潛伏期並不延長。通過磁刺激分析動作誘發電位顯示在所有的病人都有中樞運動傳導的減慢。
【診斷】
目前臨床診斷標準仍採用Harding於1981年修訂的標準。其必備的臨床特徵如下：
①呈常染色體隱性遺傳；
②25歲以前起病；
③進行性肢體及步態共濟失調；
④下肢跟腱反射消失；
⑤起病5年內出現軸索感覺性神經病的電生理證據；
⑥構音障礙；
⑦四肢所有反射消失；
⑧遠端位置覺和振動覺消失，
⑨跖反射呈伸性反應；
⑩雙腿呈現上運動神經元性無力。
這些診斷對識別典型FRDA病人很有用，但由於FRDA在發病年齡、進展速度以及病情的嚴重程度等方面存在很大的臨床變異，因此目前採用基因診斷是最好的辦法。基因診斷有兩種方法：South- ern blot(SB)方法及長片段多聚酶鏈式反應(PCR)擴增方法。發生了(GAA)n結構擴增的X25基因在southern印跡雜交上表現為一條異常的較長的雜交帶型。因此FRDA患者只出現這條異常的帶型，雜合子則除此帶型尚出現1條正常的帶型，而正常人只有1條正常的帶型。據此，可以明確地診斷 FRDA患者及雜合子攜帶者。雖然SB方法敏感性較高，但由於需要較多的DNA以及檢測過程時間較長，通過設計幾對引物將含GAA重複的序列擴增出來的長片段PCR擴增方法更方便、快捷。
【治療及預後】
FRDA呈進行性發展，病人在發病後平均15年左右喪失行走的能力，但是變異非常大。早期發病和左心室肥厚可能預示疾病較快的進展。神經功能缺損、心肌病、偶爾糖尿病等的負擔使得預期壽命縮短。較早的研究發現大部分病人死於30多歲，倖存者通過治療心臟病尤其是心律失常，積極治療糖尿病以及防治長期殘疾所致併發症，可以有效地延長生命。但到目前為此，尚無針對疾病的變性過程的有效治療。
隨著FRDA的疾病基因被克隆以及它的蛋白產物"frataxin"的初步定位，對FRDA的發病機制的理解取得了十分重要的進展，Frataxin蛋白可能控制線粒體內鐵的體內平衡這一角色為考慮藥物干預提供了一條思路。雖然這不是一種治癒措施，但這種干預可能作用於最初的變性進程並且可能延緩疾病的進展。基因治療正在研究之中，但是還有很長的路要走。
