髓過氧化物酶MPO研究
1.MPO的結構髓過氧化物酶(MPO)是由中性粒細胞、單核細胞和某些組織的巨噬細胞分泌的含血紅素輔基的血紅素蛋白酶，是血紅素過氧化物酶超家族成員之一。MPO是I相代謝酶。每個酶分子有兩個鐵素基團，順磁共振波譜表明血紅素中的鐵是在甲醯基血紅素部分。MPO的合成是粒細胞進入循環之前在骨髓內合成並貯存於嗜天青顆粒內，外界刺激可導致中性粒細胞聚集，釋放髓過氧化物酶(MPO)。在成熟的粒細胞中，MPO是含量最豐富的糖蛋白，約占外周血多形核中性粒細胞(PMNs)內總蛋白質含量的5%，血液中95%的MPO來源於PMNs。MPO的相對分子質量為150×103，是由2個亞單位聚合而成的二聚體，每個亞單位又由一條重鏈(α鏈,相對分子質量約60×103)和一條輕鏈(β鏈,相對分子質量約15×103)所構成。2個亞單位在α鏈處由1個二硫鍵相連。重鏈具有亞鐵卟啉基團，說明MPO是鐵依賴性的。MPO以3種亞形存在於髓系細胞中，分別為MPOⅠ、Ⅱ、Ⅲ。3種亞型主要是重鏈有差異，輕鏈的差異較小，導致它們在相對分子質量及疏水性等方面不同，3種亞型在功能上的差異還不明確，有待進一步研究。
2.MPO基因及其多態性人髓過氧化物酶基因位於染色體17q23?q24，含有12個外顯子和11個內含子，長約14 638 bp，調控其基因表達的是生長因子。MPO的mRNA在早幼粒細胞的表達水平最高，其次是原始粒細胞、幼稚和原始單核細胞；當細胞分化到成熟時期，MPO基因表達水平迅速下降。現已知MPO基因首先表達的是一條相對分子質量為89×103的前體蛋白(precursor protein)，經過翻譯後加工，切割成α和β兩種亞基，再聚合為成熟的MPO分子，加上糖鏈，最後形成有功能的MPO。MPO在基因表達過程中存在的缺陷，造成MPO基因DNA序列發生改變，影響其活力。MPO基因的多態性影響其基因的轉錄和表達，對機體的疾病易感性有一定的影響。Chevrier 等發現了外顯子11處和啟動子區域的V53F、A332V、I642L和IVS11? 2A→C4個新的基因多態性位點，它們的作用與功能需要進一步研究。Piedrafita 等研究發現與疾病有關的位點有5個：463G/A，R569W，Y173C，M251T和外顯子9的鹼基缺失。目前研究最多的是MPO基因啟動子區第463位核苷酸G/A的突變，該位點位於SP1轉錄因子識別結合的順式作用元件中，內含4個Alu重複序列。G/A的突變導致位於Alu反應元件的SP1轉錄因子結合位點消失，從而使MPO轉錄水平顯著下降。也有報導發現外顯子10的密碼子569存在C被T替代，使CGG→tgg，導致遺傳性MPO缺陷性疾病。還有研究報導在MPO基因129位點存在G被A取代，使MPO基因的表達水平顯著降低。另外，據有關文獻報導，MPO基因463A等位基因與一些癌症的風險降低相關。
3.MPO的生物學作用MPO是中性粒細胞的功能標誌和激活標誌，其水平及活性變化代表著嗜中性多形核白細胞(PMN)的功能和活性狀態。純化的人MPO活性為25～35 IU/mg，水溶性好，底物H2O2濃度>0.8 mmol時酶受抑制，酶反應最佳pH為4.5～5.5，當pH≥10，或≤2時酶失活。MPO的主要功能是在吞噬細胞內殺滅微生物，利用過氧化氫和氯離子產生次氯酸鹽，並形成具有氧化能力的自由基。構成MPO–H2O2–鹵素系統。許多研究發現，MPO不僅能殺滅吞噬於細胞內的微生物，而且可釋放到細胞外，破壞多種靶物質，如腫瘤細胞、血小板、NK細胞、原蟲、毒素等，對機體產生和調節炎症反應等多方面發揮作用。然而，在特定條件下，MPO催化反應生成過量的氧化劑(HOCl、3–氯化酪氨酸、酪氨醯基、硝基酪氨酸等)，超過局部抗氧化劑的防禦反應時，就會導致氧化應激和氧化性組織損傷。MPO還參與調節炎症反應的許多過程，MPO缺陷的中性粒細胞因過量的注入炎症部位而發生氧化反應，大量的超氧化物和氧化物形成，造成炎症部位組織細胞損傷。此外還有學者發現MPO能與DNA牢固結合形成複合物，有效保護DNA防止其在氧化過程中受損，從而保證髓系細胞的正常分化成熟及功能。
髓過氧化物酶(MPO)與相關疾病
1.MPO與心血管疾病1.1MPO與冠狀動脈疾病。冠心病是心血管系統中最常見的疾病，而動脈粥樣硬化(AS)又是形成冠心病的重要病理基礎。AS發病過程中通常出現氧化低密度脂蛋白，進而巨噬細胞吞噬脂質變成泡沫細胞，泡沫細胞的形成在AS的發生機制中起關鍵作用。研究發現MPO有促進AS病變形成的作用，MPO通過產生自由基和多種反應性物質，促進斑塊形成和不穩定性增加，加速AS進展，進而引起多種併發症如急性冠脈綜合徵(ACS)。研究發現，MPO缺陷的個體罹患心血管疾病的危險性明顯下降。MPO水平的升高不僅與患冠狀動脈疾病易感性相關，還可以預測早期患心肌梗死的危險性。
1.2MPO與急性冠脈綜合徵(ACS).MPO促進ACS病變形成，並影響粥樣斑塊的穩定性，通過增大氧化應激而引起ACS。目前的研究表明，MPO是預測ACS患者發生不良心血管事件的一個新的預測因子，特別是在肌鈣蛋白T(TnT)水平較低的患者，MPO能夠識別那些將來發生心血管事件危險性較高的患者。
2.1MPO與肺癌在肺部受微生物侵襲、職業暴露以及吸菸時，MPO會隨中性粒細胞的聚集釋放到炎症部位。MPO可代謝激活多種與肺癌有關的環境致癌物，能將前致癌物如多環芳烴類的苯並芘(BAP)轉化成具有高度反應性和致癌性的活性產物二醇環氧化苯並芘(BPDE)，BPDE能與DNA形成加合物並導致姐妹染色體互換，從而導致肺癌。
2.2MPO與白血病白血病是累及造血幹細胞的造血系統惡性腫瘤，其病因尚不完全清楚。
3.1近年來，隨著分子生物學領域的不斷發展，發現MPO在砷中毒所致皮膚病變的發生髮展中起著重要作用。MPO目前被研究者認為可能是砷中毒新發現的一種易感標誌物，將在慢性砷中毒的早期診斷和危險評估中具有重要的意義，但國內就這方面的研究還沒有涉及到，國外對其深入的影響機制的研究也不是很多，因此還很難在現有的研究基礎上建立起砷中毒易感性與MPO及其多態性的明確關係，還需要進一步的研究證實。
4.MPO與其他疾病4.1MPO在現階段的研究也確定了它在疾病早期診斷與危險評估中具有重要的意義。MPO通過不同的途徑可導致某些疾病，同時其基因多態性也會降低機體對某些疾病的易感受性，從而對機體產生保護作用，但其作用機制仍不清楚，隨著分子生物學領域的不斷發展，MPO的作用機制研究將不斷深入，可能會發現其他一些與疾病易感性有關的多態性位點，從而使人們更清楚的認識其相關疾病的發生、發展，以便對這些人群採取有效的預防和治療措施。
