基本介紹
中文名稱:瑞格列奈
中文別名:諾和龍;(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸;瑞哌格列尼
英文名稱:Repaglinide
英文別名:4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy phenyl acetic acid; (S)-(+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid; 2-ethoxy-4-[2-({3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzoic acid; 2-ethoxy-4-[2-({(1S)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzoic acid
CAS:135062-02-1
分子式:C27H36N2O4
分子量:452.5857
物化性質:性狀：白色結晶性粉末;
熔點:129-130℃
相對密度:1.137g/cm3
用途:用作降血糖
藥品信息
【藥物名稱】瑞格列奈 Repaglinide
【藥物別名】諾和龍
瑞格列奈分子式 【分子式成分】主要成份為瑞格列奈，其它成份有：微晶纖維素，無水磷酸氫鈣，玉米澱粉，
波拉克林鉀，聚乙烯吡咯烷酮，85%甘油，硬脂酸鎂，葡甲胺，泊洛沙姆，黃色氧化鐵。
【製劑規格】片劑：1mg/片。
【性 狀】該品為白色或類白色結晶性粉末；無臭。該品在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中微溶
【鑒 別】⑴取該品約50mg，置乾燥試管中，加丙二酸30mg、醋酐0.5ml，置熱水浴中加熱數分鐘，溶液顯橙黃至紅棕色。
⑵取吸收係數項下的溶液，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄Ⅳ A）測定，在243與298nm的波長處有最大吸收。
⑶該品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。
作用機制
瑞格列奈與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌。
其作用快於磺醯脲類，故餐後降血糖作用較快。為第一個進餐時服用的葡萄糖調節藥。最大的優點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐後高血糖。
藥動學
瑞格列奈 瑞格列奈經胃腸道快速吸收，導致血漿藥物濃度迅速升高。服藥後1小時內血漿藥物濃度達峰值。然後血漿濃度迅速下降，4－6小時內被清除。血漿半衰期約為1小時。瑞格列奈與人漿蛋白的結合大於98%。瑞格列奈幾乎全部被代謝，代謝物未見有任何臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈及其代謝產物主要自膽汁泄，很小部分（小於8%）代謝產物自尿排出。糞便中的原型藥物少於1%。
腎功能不全患者
單次給藥與多次穩態給藥
對有不同程度腎損傷的2型糖尿病患者進行了瑞格列奈藥代動力學研究。腎功能正常及腎功能輕度至中度損傷患者的瑞格列奈AUC和Cmax相同（平均值分別為56.7ng/ml*小時和57.2ng/ml*小時；37.5ng/ml和37.7ng/ml）。嚴重腎功能減退的患者的平均AUC和Cmax值有一些增加（分別為98.Ong/ml*小時和50.7ng/ml），但該研究表明瑞格列奈水平與肌配清除率之間僅有微弱的聯繫。
腎功能不全患者無需調整起始劑量。
嚴重腎功能損傷或腎功能不全需進行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用劑量時應謹慎。
肝功能不全患者
一項在12名健康受試者及12名採用Child-Pugh分級和咖啡因清除率分級的慢性肝病（Chronic liver disease,CLD）患者中進行的單劑量、開放研究表明，與健康受試者相比，中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈總血藥濃度和游離瑞格列奈的血藥濃度較高，達峰時間較長（健康受試者的AUC91 6ng/ml*小時，Cmax為46.7ng/ml; CLD患者的AUC368.9ng/ml*小時，Cmax為105.4ng/ml）。AUC值與咖啡因清除率的相關性有統計學意義。患者組中未發現血糖譜差異。
服用相同的常用劑量時，與肝功能正常的患者相比，肝損傷患者可能會暴露於較高濃度的瑞格列奈及代謝產物中。因此，肝功能損傷患者應慎用該品。
應有較長劑量調整間期，以充分評估對藥物的反應。
瑞格列奈與人體血漿蛋白結合率很高（大於98%）。
分別在餐前0，15，或30分鐘或空腹時給藥，瑞格列奈藥代動力學未發現相關臨床差異。
瑞格列奈幾乎完全被代謝，主要通過CYP2C8,但也通過CYP3A4代謝，代謝物未見有臨床意義的降血糖作用。
瑞格列奈及其代謝物主要通過膽汁排泄。很少部分（大約8%）以代謝產物自尿排出。糞便中的原形藥物少於2%。
適應症
飲食控制、降低體重及運動鍛鍊不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰島素依賴型）患者。瑞格列奈可與二甲雙胍合用。與各自單獨使用相比，二者合用對控制血糖有協同作用。
不良反應
低血糖；視覺異常；胃腸道反應：如腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐和便秘；肝功酶指標升高，多數病例為輕度和暫時性；過敏反應：如皮膚搔癢、發紅、蕁麻疹。
相互作用
瑞格列奈 下列藥物可增強瑞格列奈的降血糖作用：單胺氧化酶抑制劑（MAOI），非選擇性β受體阻滯劑，ACE抑制劑，非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素。β受體阻滯劑可能會掩蓋低血糖症狀。酒精可能會加重或延長由諾和龍所致的低血糖症狀。下列藥物可減弱諾和龍的降血糖果作用：口服避孕藥，噻嗪類藥物，皮質激素，達那唑，甲狀腺激素和擬交感神經藥。諾和龍不影響地高辛、茶鹼和法華令的藥代動力學特性，西米替丁也不影響諾和龍的藥代動力學特性。研究結果顯示諾和龍主要由P450（CYP2C8）代謝酶代謝。所以，CYP2C8抑制劑如吉非貝齊可能會升高瑞格列奈的血漿水平。而能誘導CYP2C8的化合物如利福平可能會會降低瑞格列奈血漿水平。所以當不了解其誘導或抑止的程度時，應禁忌與上述藥物與諾和龍合併使用。
用法用量
瑞格列奈應在主餐前服用（即餐前服用）。在口服瑞格列奈30分鐘內即出現促胰島素分泌反應。通常在餐前15分鐘內服用本藥，服藥時間也可掌握在餐前0～30分鐘內。請遵醫囑服用諾和龍。劑量因人而異以個人血糖而定。推薦起始劑量為0.5毫克，以後如需要可每周或每兩周作調整。接受其它口服降血糖藥治療的病人可直接轉用諾和龍治療。其推薦起始劑量為1毫克。最大的推薦單次劑量為4mg，進餐時服用。但最大日劑量不應超過16mg。對於衰弱和營養不良的患者，應謹慎調整劑量。如果與二甲雙胍合用，應減少諾和龍的劑量。儘管諾和龍主要由膽汁排泄，但腎功能不全的患者仍應慎用。
注意事項
在2型糖尿病合併腎功能不全中的套用
糖尿病腎病（DN）是糖尿病慢性微血管病變最常見的併發症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。由於存在腎功能的損害，不論是糖尿病或其他原因導致的腎功能異常，使得許多通過腎臟代謝和排泄的降糖藥如磺脲類，雙胍類等因為腎功能損害而受到限制，因而患者必須採用注射胰島素的方法來控制血糖，這給患者帶來了注射的痛苦和諸多不便。瑞格列奈主要是通過細胞色素P450在肝臟代謝為非活性產物，通過膽汁排泄到糞便中。服用2mgC14標記的瑞格列奈96小時後，90%的瑞格列奈在糞便中發現，僅8%在尿中發現。由此提示在輕中度腎功能不全的糖尿病患者中，使用瑞格列奈是有安全性的。在瑞格列奈單次用藥和多次用藥對合併腎功能異常的實驗中，對三組病人，正常腎功能組（CLcr>80ml/min)12例，輕度異常組（80>CLcr>40ml/min)12例和重度異常組（40>CLcr>20ml/min)10例共34例病人排除顯著差異性進行研究。藥理學結果顯示，瑞格列奈的藥理學表現在無腎功能減退或輕中度腎功能損害組中不受影響，AUC和肌酐清除率無明顯相關，半衰期與肌酐無明顯相關。重度組卻都有某些顯著改變。因此在輕中度腎功能不足的情況下，是可以放心使用瑞格列奈進行治療的。而重度患者因為會影響肝臟代謝使肝臟代謝活動降低，同時腎功能不全會導致瑞格列奈的排泄減少，在體內蓄積增加。所以如果要進行治療時應該從極小量開始進行治療，並注意觀察有無低血糖現象發生。
在2型糖尿病合併肝功能不全中的套用
2型糖尿病在臨床上合併肝功能不全也是臨床上較為常見的現象。某瑞格列奈治療2型糖尿病合併脂肪肝患者的臨床觀察的資料顯示，瑞格列奈對2型糖尿病合併脂肪肝患者的血糖控制同樣有明顯的效果，經12周的治療後FBG，2hBG及HbAIC均較治療前有明顯的好轉。同時，治療後該組患者的TG水平也較治療前有明顯的下降。在糖尿病合併慢性B型肝炎的的臨床觀察中也有同樣的效果。雖然瑞格列奈在提內主要通過肝膽代謝，排泄。但是由於其作用迅速，半衰期短，在體內不易蓄積，因而治療輕度肝功能損害的2型糖尿病患者具有良好的耐受性。在2型糖尿病合併輕中度肝功能不全患者中，在套用護肝治療的同時，套用瑞格列奈後取得較好的降糖療效的時，資料顯示其並不影響肝功能的恢復。由此可見瑞格列奈藥物本身對肝臟的損傷是很小的。但是由於瑞格列奈90%是通過肝臟代謝的，肝功能不全者瑞格列奈及其代謝產物濃度較肝功能正常者高，且慢性肝病患者的要區清除下降，其半衰期的延長可能與肝酶活性降低及肝血流量下降有關。因此肝功能不全者還是應該慎用，特別是功能嚴重不全者。
在2型糖尿病合併腦血管病中的套用
在對32列2型糖尿病合併腦血管患者進行瑞格列奈治療的觀察中，顯示治療4周后，空腹血糖和餐後2h血糖明顯下降，說明瑞格列奈單藥即可發揮很良好的降糖效果，而且未觀察到有嚴重的低血糖反應，同時反應血糖控制水平的糖化血清蛋白（GSP）治療後也沒有明顯下降，治療4周后TG水平明顯降低。TC水平改變無統計學意義。說明脂代謝得到部分的改善，可能與血糖水平改善，高胰島素血症的改善糾正了脂代謝有關。瑞格列奈不良反應小，對血壓和體重指數無影響。其服用方便，患者依從性好，可以迅速，安全降低2型糖尿病合併腦血管病患者血糖水平，避免餐後高血糖，低血糖對病人腦神經的損害，對糖尿病的遠期控制和減緩其腦血管的發展，提高生活質量有積極的意義，可作為2型糖尿病和並腦血管病病人的一線用藥。
在老年2型糖尿病患者中的套用
年齡對健康志願者的藥物代謝動力學無顯著影響，但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax較老年健康志願者略高，老年人的身體對藥物的吸收分布，代謝排泄，都和健康人有很大的區別，所以老年2型糖尿病患者可能對瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反應和其他不良反應中也以老年患者居多。許多研究顯示老年患者在使用瑞格列奈時應該從小劑量開始，這樣不僅能夠控制血糖，而且低血糖，尤其是嚴重低血糖和夜間低血糖的發生率明顯降低。而且，餐前服藥，不進餐不服藥以及其他肝腎功能輕度受損使用瑞格列奈較為安全的特點使得瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的使用具有特殊的優勢。但是說明書上還是有強調75歲以上的患者中尚未進行過研究，因此對於75歲以上的老年患者應該慎用。使用時應該注意監測血糖，避免低血糖的發生
其他注意事項
禁忌：懷孕期和哺乳期婦女；已知對瑞格列奈中的任何賦型劑過敏的患者；1型糖尿病患者（胰島素依賴型，IDDM），C-肽陰性糖尿病患者；伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；妊娠或哺乳婦女；12歲以下兒童；嚴重腎功能或肝功能不全的患者；與CYP2A4抑制劑或誘導劑合併治療時。
可致低血糖。與二甲雙胍合用會增加發生低血糖的危險性。如果合併用藥後仍發生持續高血糖，則不能再用口服降糖藥控制血糖，而需改用胰島素治療。在發生應激反應時，如發燒、外傷、感染或手術，可能會出現高血糖。患者必須慎用以避免開車時發生低血糖。
