細胞焦亡

細胞焦亡的發現並證實是一種新的程式性細胞死亡方式，其特徵為依賴於半胱天冬酶-1(caspase-1)，並伴有大量促炎症因子的釋放.細胞焦亡的形態學特徵、發生及調控機制等均不同於凋亡、壞死等其他細胞死亡方式。研究表明，細胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經系統相關疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發生髮展，並發揮重要作用。對細胞焦亡的深入研究有助於認識其在相關疾病發生髮展和轉歸中的作用,為臨床防治提供新思路。

基本信息

• 中文名：細胞焦亡

• 性質：細胞死亡方式
• 特徵：機制凋亡，細胞壞死
• 意義：為臨床提供新思路

命名由來

細胞焦亡

2001年，cookson等首次使用pyroptosis來形容在巨噬細胞中發現caspase-1依賴的細胞死亡方式。人們對細胞死亡死亡的認識是一個漫長的過程。細胞程式性死亡(programmedcelldeath，PCD)是細胞受內外環境因素影響所產生的由基因調控的主動性細胞死亡，1965年，由Lockshin等提出後，一直未予重視和深入研究。“凋亡”是1972年Kerr等在研究中觀察到的不同於經典壞死的一種細胞死亡方式，其概念提出後，細胞凋亡成為一大研究熱點，迄今為止成為研究最深入的細胞死亡方式之一。上個世紀末，人們一直將凋亡等同於細胞程式性死亡。近年來大量研究表明，凋亡只是細胞程式性死亡的一種，程式性細胞死亡還包括脹亡、自噬以及焦亡。細胞焦亡是近年來在弗氏志賀氏桿菌感染的巨噬細胞中發現，並證實的一種新的程式性細胞死亡方式，此種細胞死亡方式依賴於半胱天冬酶(caspaqe-1)，並伴有大量促炎症因子的釋放。早在1992年，zy—chlinsky等發現弗氏志賀氏桿菌可以誘導巨噬細胞發生程式性死亡，由於最初對於程式性死亡的認識僅限於凋亡，研究者認為弗氏志賀氏桿菌誘導的此種程式性死亡方式是凋亡。研究表明這種死亡方式由caspase-1介導，並非由傳統的凋亡反應分子caspase-3介導，提示這是不同於凋亡的一種程式性細胞死亡方式。無論從藥理學還是基因學角度的研究均證實弗氏志賀氏桿菌誘導的巨噬細胞程式性死亡方式為caspase-1介導，easpase-1的特異性阻斷劑Ac．YVAD．CHO可以阻止弗氏志賀氏桿菌誘導的巨噬細胞快速死亡，caspase-1基因敲除的巨噬細胞能夠抵抗弗氏志賀氏桿菌所誘導的細胞死亡。相反，caspase-3特異性阻斷劑以及caspase-3基因敲除的巨噬細胞則無此能力。1999年，研究發現在沙門氏桿菌感染的巨噬細胞中也存在easpase．1依賴的細胞程式性死亡方式，伴有大量促炎因子的激活，不伴隨caspase-3、caspase-6和caspase-7的激活。

迄今為止，已經證實弗氏志賀氏桿菌、沙門氏桿菌、李斯特桿菌、綠膿桿菌、弗朗西斯氏菌屬、嗜肺性軍團桿菌以及葉爾森桿菌均可誘導巨噬細胞產生caspase-1依賴的細胞死亡方式。研究發現，caspase-1依賴的細胞死亡方式不僅存在於單核巨噬細胞系，還存在於樹突狀細胞等其他細胞中。誘導細胞產生caspase-1依賴細胞死亡的刺激原也不僅局限於病原體，一些非生物性的刺激源，如損傷相關模式分子(danger／damageassociatedmolecularpattern，DAMP)、缺血壞死的產物等也可誘導細胞caspase-1依賴的細胞死亡。

形態學特徵

其形態學特徵為細胞皺縮，與鄰近細胞分離；核染色質固縮集聚至在核膜下，隨後核酸內切酶被激活並導致染色體DNA降解為約180bp一200bp片段，脫氧核苷酸末端轉移酶介導的dUTP缺口末端標記(terminaloxynucleoti—dyltransferasemediateddUTPbiotinnickendlabe·ling，TUNEL)染色陽性；胞漿濃縮；胞膜內陷將細胞分割成多個凋亡小體(apoptoticbodies)，最終被巨噬細胞獲鄰近細胞所吞噬。由於胞質成分不外溢，故凋亡的一大特徵是不引起周圍組織的炎症反應。研究表明，焦亡細胞在形態上同時具有凋亡和壞死的特徵。

細胞焦亡疾病

感染性疾病

細胞焦亡與各種感染性疾病關係密切。弗氏志賀氏桿菌、李斯特桿菌、綠膿桿菌、弗朗西斯氏菌屬、嗜肺性軍團桿菌以及耶爾森桿菌均證實可誘導細胞發生細胞焦亡。細胞焦亡在感染過程中誘導損傷細胞的死亡，這有利於宿主有效地清除致病微生物，限制細菌的生長，在病原體感染時有效地保護機體。但細胞焦亡對機體也有有害的一面，細胞焦亡在導致細胞死亡的同時激發炎症反應，誘導IL-18，IL一18的釋放、細胞質的外泄、募集，激活其他免疫細胞向感染部位聚集，誘導其他炎症細胞浸潤，促炎細胞因子釋放，是發熱，低血壓，內毒素血症等病理過程產生的基礎。

神經系統疾病

腦缺血、腦損傷、帕金森氏症、老年痴呆、亨廷頓症、中樞系統感染等多種神經系統疾病均涉及caspase一1的過度激活。IL一113和IL—18表達水平增加，而且這些疾病也表現為細胞死亡和炎症反應發生。Caspase-1特異性阻斷劑顯示對肌萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓症、腦缺血性損傷有明確的保護作用，因此caspase—l已成為治療神經系統性疾病的重要靶點，對於細胞焦亡的進一步研究可加深我們對這些疾病的了解和防治。

動脈粥樣硬化

以往研究表明，細胞死亡與動脈粥樣硬化(AS)的發生髮展以及動脈粥樣硬化斑塊的穩定性密切相關，AS的危險因素氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein，oxLDL)、吸菸，CRP等均能導致細胞發生死亡。最近研究發現細胞焦亡與AS也密切相關。ox—LDL誘導的巨噬細胞死亡一直被認為是凋亡，但最近發現該種細胞死亡並不依賴與凋亡關鍵執行者caspase-3。細胞焦亡的重要功能分子NLRF3、ASC以及easpase-1均與AS的發生髮展密切相關。Duewell等Ⅲ1發現與野生型小鼠比較，NLRP3基因敲除小鼠AS斑塊形成顯著減少。Laufer等。觀察到急性冠脈綜合徵患者的不穩定斑塊中不僅有大量巨噬細胞浸潤、TUNEL染色陽性，而且斑塊中caspase．1表達顯著增加，同時caspase一3表達甚少。研究提示細胞焦亡可能在AS的發生髮展，斑塊的穩定性中發揮重要的作用，但具體機制以及作用有待進一步闡明。