易損斑塊

易損斑塊(Vulnerable Plaque)是指那些不穩定和有血栓形成傾向的斑塊,主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節性病變。

定義

易損斑塊(Vulnerable Plaque)是指那些不穩定和有血栓形成傾向的斑塊,主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節性病變。大量的研究表明,約70%-80%的動脈硬化血栓形成是由於輕、中度狹窄的動脈斑塊的破裂、繼發血栓形成所致。然而,斑塊破裂並不是易損斑塊的惟一內容,那些有血栓形成傾向、可能快速進展成為罪犯斑塊的粥樣病變都屬於易損斑塊的範疇。Naghavi等給出了易損斑塊的組織學定義和標準。主要的標準包括活動性炎症、薄的纖維帽和大的脂質核心、內皮剝脫伴表面血小板聚集、斑塊有裂隙或損傷以及嚴重的狹窄。次要的標準包括表面鈣化斑、黃色有光澤的斑塊、斑塊內出血和正性重構。導致斑塊不穩定和易損性的因素是全身性的,並可能廣泛影響動脈系統,未來的治療重點不但要針對易損斑塊,而且要治療“易損的血液”(指血液高凝狀態,易導致血栓形成)、易損的病人;因此,基於易損斑塊、易損血液的綜合評估更具有臨床實踐意義。

基本特徵

斑塊破裂

斑塊破裂是指延伸到脂質核心的裂隙,常伴有纖維帽的缺損而不僅僅是內皮的喪失,常有血小板及纖維蛋白構成的非閉塞性血栓。破裂的斑塊和完整斑塊相比,其特徵是有富含膽固醇結晶的壞死核心和薄的纖維帽,纖維帽中平滑肌細胞較少而有大量的泡沫巨噬細胞、T淋巴細胞、肥大細胞聚集,其中以斑塊的肩周部最明顯。當粥樣物質在斑塊中所占的比例大於30%-40%時,斑塊破裂的可能性明顯增加。近年,薄的纖維帽逐漸引起了人們的高度注意。因為破裂斑塊纖維帽的平均厚度為(23±19)&micro;m,其中95%的纖維帽厚度≤64&micro;m,因此,纖維帽厚度<65&micro;m被認為是易損斑塊的主要特徵之一。斑塊破裂傾向於發生在斑塊的邊緣或肩周區,這是由於這些區域的纖維帽較薄、易壞死或被大量的巨噬細胞浸潤,過多的細胞外脂質池增加了纖維帽的張力。臨床上,斑塊破裂是繼發性血栓形成的主要原因。

侵蝕斑

大約25%-50%的血栓形成處沒有斑塊破裂,但可見到內皮被侵蝕現象,血栓形成處的內膜含有大量的平滑肌細胞與糖蛋白基質,炎症反應較輕,這就是侵蝕斑塊。這種斑塊一旦出現,往往是彌散性的,其內膜深處有細胞外脂質池,但壞死不多見。侵蝕斑塊可能是冠狀動脈局部反覆痙攣的結果。

病理生理機制

細胞、炎症機制與斑塊易損性

斑塊的穩定性由多種因素決定,它與細胞外脂質池大小、炎症細胞數量呈負相關,與纖維帽厚度呈正相關。因此,脂質池增大,炎症細胞數增多和纖維帽變薄而導致斑塊的易損性或者不穩定性。斑塊內炎症是引起斑塊不穩定的關鍵因素,斑塊破裂及斑塊糜爛幾乎總是與炎症共存,在臨床不穩定狀態時斑塊內炎症總是上調的&#91;6&#93;。斑塊表淺層炎症的發生率及其嚴重程度與斑塊破裂密切相關,這證實了斑塊纖維帽而不是斑塊深層的炎症在斑塊破裂中的重要作用。炎症細胞主要通過粘附分子和化學趨化因子被募集到斑塊中並且在氧化脂質、細胞因子等作用下被激活。參與炎症細胞募集和活化的還有血管緊張素Ⅱ活性的增強、升高的動脈血壓、糖尿病、感染以及免疫激活等因素。此外,外膜新生微血管的增加也為炎症細胞進入斑塊纖維帽提供了一條路徑。研究還發現,斑塊侵蝕或破壞區活化的肥大細胞數量較正常內膜區增多,而且肥大細胞被激活後釋放各種介質促進泡沫細胞形成,直接或間接參與細胞外基質的降解。巨噬細胞還可通過吞噬作用或釋放纖溶酶原激活物降解細胞外基質,削弱纖維帽。

基質金屬蛋白酶與斑塊易損性

斑塊纖維帽的主要成分是細胞外基質,包括膠原纖維和彈性蛋白,主要由血管平滑肌細胞合成與分泌,其合成與降解也受多種因子調節。血管平滑肌細胞合成細胞外基質減少和(或)蛋白溶解酶降解細胞外基質增加,是斑塊破裂的內在主要原因。一方面,細胞外基質合成減少。在不穩定斑塊中,激活的T淋巴細胞分泌的γ干擾素能幾乎完全抑制膠原纖維合成並影響膠原組織的維持和修。細胞凋亡在斑塊的易損性當中發揮了重要作用。促凋亡因素的增強和/或抑凋亡因素的減弱均導致了內皮細胞、平滑肌細胞的凋亡。這樣,平滑肌細胞的數量減少和功能減弱都導致了細胞外基質合成與分泌減少,纖維帽的膠原修復障礙。另一方面,細胞外基質降解增加。巨噬細胞和平滑肌細胞來源的泡沫細胞可分泌蛋白酶,主要是一組含鋅離子的基質金屬蛋白酶(MMPs),包括間質膠原酶(MMP-1),能首先破壞膠原的結構;凝膠酶A和B(MMP-2和MMP-9),能夠繼續分解膠原片斷;基質降解酶(MMP-3和MMP-7),能夠分解基質,激活其它MMPs酶原變成活性酶,降解彈性蛋白,也分解細胞外基質的主要成分多聚糖核心蛋白;人金屬蛋白酶(MMP-12),能激活所有MMPs,不僅分解彈性蛋白還降解Ⅳ型膠原、纖維連線蛋白、板層蛋白等所有細胞外基質成分。
纖維帽中膠原分子水平主要取決於其合成和破壞的平衡,這是由細胞因子通過平滑肌細胞來調節的。體記憶體在對MMPs的複雜的調節,主要包括轉錄水平調節、酶原激活以及MMPs抑制物。正常情況下血管平滑肌細胞微量表達的的MMP-1、MMP-2與組織型金屬蛋白酶抑制物處於平衡狀態,然而在白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等炎症因子的作用下,最終的淨效應是細胞外基質的降解占據明顯優勢,纖維帽強度減弱,斑塊變得易損。

血管內皮細胞功能障礙與斑塊易損性

血管內皮細胞對血管自身穩定起關鍵作用。內皮細胞功能障礙很早就出現在糖尿病、高血壓、吸菸、血脂異常、血漿半胱氨酸升高患者中,雖然這時患者可能還沒有明顯的動脈粥樣硬化與缺血症狀。內皮細胞功能障礙影響血管張力、脂質代謝和凝血機制,炎症細胞激活併合成、分泌各種水解酶、細胞因子和生長因子,導致細胞過渡增生,最終導致細胞壞死和形成不穩定的複雜斑塊。舒血管因子相對減少,縮血管因子相對上調,激活的白細胞易於進入血管內皮下間隙,誘發血小板聚集,增加脂蛋白和血漿成分的滲透性。高膽固醇血症和其他危險因素均可促進這個過程。大量的動物試驗與臨床干預研究均證實了他汀類藥物改善血管內皮細胞功能使斑塊趨於穩定。

脂質代謝異常與斑塊易損性

高膽固醇血症可引起血管內皮細胞功能障礙,即使沒有斑塊破裂,高膽固醇血症也增加了冠狀動脈血栓形成的危險。更有意義的是,氧化修飾的低密度脂蛋白是高度炎症性和細胞毒性物質,能夠誘導巨噬細胞、血小板等釋放多種生長因子和白細胞介素,導致血管平滑肌細胞增殖、內膜增厚及血小板聚集、血栓形成,對凝血、抗凝血系統產生不良影響。Calabri等研究表明,無論低密度脂蛋白水平如何,高密度脂蛋白低的患者體內可溶性的細胞粘附因子水平明顯低於高密度脂蛋白正常的患者。高密度脂蛋白除了有逆轉膽固醇轉運作用外,Spieker等的研究首次證明了提高體內高密度脂蛋白水平能夠增加一氧化氮生物活性而改善內皮功能。
過氧化體增殖體受體(PPAR)是配體激活的核轉錄因子,通過調控靶基因表達而調節多種炎症細胞的功能,其中γ亞群在脂肪形成與脂質代謝中發揮核心作用,活化的PPAR-γ能抑制多種與斑塊進展相關促炎症因子、粘附分子的基因表達以及減少MMPs的產生。研究表明PPAR-γ活化劑減少纖溶酶原激活物抑制因子-1和纖維蛋白原濃度,增加纖溶活性,從而減少血栓形成;更重要的是PPAR-γ活化劑在基因水平促進膽固醇的逆向轉運&#91;18&#93;。

血栓形成狀態與斑塊易損性

易損斑塊的檢測

及時識別易損斑塊患者並進行干預治療對於預防ACS有重要意義,這也是近年的研究熱點。冠狀動脈造影雖然被認為是評價冠狀動脈解剖結構的標準方法,但它不能顯示斑塊的特殊性改變,對於識別易損斑塊存在不可避免的缺陷。這樣,新的非創傷性或者基於導管技術的創傷性檢測手段就應運而生了。各種檢測方法有各自的優缺點,針對易損斑塊特徵的識別性能也不盡相同。高解析度的血管內超聲、光學相干體層攝影以及血管核心磁共振能夠檢測脂質核大小和纖維帽的厚度。血管鏡可以通過識別斑塊表面特徵與顏色變化來檢測易損斑塊。薄纖維帽下面的膽固醇結晶有特異的能量吸收效應或拉曼現象(Raman shift),這就是分光鏡光譜法或拉曼分光術的原理。易損斑塊表面具有溫度異質性,用紅外線導管或其他一些技術可以對熱活性或代謝活性進行定位,從而識別出具有高度易損性的斑塊。不同的檢測手段有不同的特性,相互之間可以互補,如光學相干體層攝影有很高的解析度但穿透性較差,血管內超聲穿透性較好而解析度低。
目前,大量研究對循環血液甚至冠狀動脈循環血液中最能反映易損斑塊病理生理的MMPs和細胞因子等指標測定作為預測斑塊易損性可能的替代終點,但結論還需要大規模臨床驗證。利用高解析度的成像技術了解局部的病理學基礎,再結合使用全身標記物鑑別及判斷斑塊易損性可能具有更大的臨床意義。
總之,對易損斑塊的重新定義及對其病理生理機制的深入理解有助於對ACS的有效防治。檢測易損斑塊更重要的是多種手段的靈活結合套用,以期篩選出有高危斑塊的高危患者。

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