成份
本品主要成份為醋酸亮丙瑞林，其化學名為5-氧代-脯氨醯-組氨醯-色氨醯-絲氨醯-酪氨醯-D-亮氨醯-亮氨醯-精氨醯-N-乙基-脯氨醯胺醋酸鹽。
分子式:C59H84N16O12·C2H4O2
分子量:1269.47
藥物名稱
抑那通 Leuprorelin Acetate Sutained Release For Injection
藥物別名
注射用緩釋醋酸亮丙瑞林
適應症
1、子宮內膜異位症
2、對伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤，可使肌瘤縮小和/或症狀改善
3、絕經前乳腺癌，且雌激素受體陽性患者
4、前列腺癌
5、中樞性性早熟症
不良反應
⒈臨床上重要的不良反應 所有適應症的共同點 1） 因可能出現間質性肺炎（<0.1%），應密切觀察患者的狀態. 2） 由於可能出現過敏樣症狀（<0.1%），故應仔細問診，用藥後要密切觀察. 3） 由於可能出現伴AST(GOT),ALT(GPT）值升高肝功能障礙或黃疸（出現機率未知），應密切觀察患者的狀態，如果發生這類狀況應採取適當的處置. 4） 由於可能引發或加重糖尿病症狀（出現機率未知），如果發生這類狀況應採取適當的措施. 子宮內膜異位症 子宮肌瘤 絕經前乳腺癌 由於雌激素降低作用而出現的更年期綜合徵樣的精神抑鬱狀態（0.1~<5%）應密切觀察患者的狀態. 前列腺癌 1） 因可能出現精神抑鬱，應密切觀察患者的狀態. 2） 由於該品對垂體-性腺系統的刺激作用而引起的血清睪酮濃度暫時升高，並發骨疼痛一過性加重，泌尿道梗阻或脊髓壓迫（≥5%).遇到這種情況應進行對症治療等適當處理.
⒉其它不良反應 對子宮內膜異位症，子宮肌瘤，絕經前乳腺癌，中樞性性早熟的適應症 ≥5% 0.1~<5% <0.1%
1）低雌激素症狀 潮紅，熱感，潮紅感，肩部僵硬，頭痛，失眠，眩暈，發汗 性慾減退，發冷，視覺障礙，情緒不穩定
2）女性生殖器 子宮出血，陰道乾燥，性交痛，陰道炎，白帶增加，卵巢過度刺激綜合徵，乳房疼痛，腫脹感或萎縮 3）肌肉骨骼系統疼痛，例如關節痛和骨痛 關節強直，腰痛，肌肉痙攣，骨質下降，血清磷升高或高鈣血症
4）皮膚 痤瘡,皮膚乾燥，脫髮，多毛，指（趾）甲異常
5）精神神經系統 睏倦，焦躁感，記憶減退，注意力降低，感覺異常
6）過敏 皮疹或瘙癢
7）肝臟注） GOT,GPT,ALP,LDH，γ-GTP或膽紅素升高 黃疸
8）消化系統 噁心，嘔吐，食欲不振，腹痛，腹部脹滿，腹瀉，便秘，口腔炎症，口渴
9）循環系統 心悸，血壓升高
10）血液 紅細胞增多，貧血，白細胞減少，血小板減少，部分凝血致活酶時間延長
11）泌尿系統 尿頻，排尿困難或BUN上升
12）給藥部位 注射部位疼痛，硬結或發紅 膿腫
13）其它 疲勞感，倦怠，無力，口唇或肢體發麻，腕管綜合徵，耳鳴，耳聾，胸部不適，水腫，體重增加，下肢痛，呼吸困難，發熱，總膽固醇，LDL膽固醇或甘油三酯升高，高鉀血症 體重降低,味覺異常，甲狀腺功能異常 注）應密切觀察 前列腺癌 ≥5% 0.1~<5% <0.1% 1）肝臟注） LDH升高 黃疸，GOT,GPT，γ-GTP,AL-P升高 2）內分泌系統 潮紅，熱感 頭痛，顏面潮紅，頭暈，大汗，性慾減退，陽痿，男子乳房女性化，睪丸萎縮或會陰部不適 3）肌肉骨骼系統 關節痛，骨痛，肩，腰，四肢等疼痛，步行困難 肌肉疼痛，骨質下降 4）皮膚 皮炎或頭部生長毛髮 5）泌尿系統 尿頻，血尿或BUN升高 6）循環系統 心電圖異常或心胸比率增大 7）血液 貧血或血小板減少 8）消化道 噁心，嘔吐，食欲不振 腹瀉 9）過敏 皮疹或瘙癢 10）給藥部位 注射部位疼痛，硬結或發紅 膿腫 11）其它 水腫，胸部壓迫感，寒戰，倦怠感，口唇和肢體麻木，體重增加，感覺異常，耳聾，耳鳴，發熱，總膽固醇，甘油三酯或尿酸升高，高鉀血症，血糖水平升高 虛弱
禁忌
抑那通注意事項
與適應症相關的使用注意事項
子宮肌瘤 應注意使用本品治療子宮肌瘤並非根治療法。因此，原則上該藥應作為手術患者術前的保守療法和絕經前的保守治療。在使用本藥的初期，未能觀察到對下腹痛及腰痛有作用時，應考慮適當的對症療法。
絕經前乳腺癌 本品作為術後輔助療法的有效性和安全性尚未確立，因此不用於根治手術後來防止復發。
與用法用量相關的使用注意事項
所有適應症的共同點
因為本品是作用持續4周的緩釋製劑，若給藥間隔超過4周，由於本品對垂體-性腺系統的刺激作用可導致血清性激素水平再度升高，引起臨床症狀的一過性加重。因此，必須遵守每4周1次的給藥方法。
子宮內膜異位症、子宮肌瘤
(1)一般在增加用藥的劑量時，有不良反應出現機率增高的傾向。因此，在決定給藥劑量時，應注意體重及子宮肌瘤大小的程度。
(2) 開始治療前要確認病人未孕，初次給藥必須從月經周期的第1~5日開始。治療期間，必須指導患者使用非激素性避孕。
(3) 由於本品的雌激素降低作用可發生骨質的損失，因此原則上，對子宮內膜異位症患者和子宮肌瘤患者使用本藥不應超過6個月(使用超過6個月的安全性尚未確立)。在不得不長期用藥或再次使用時，應儘可能做骨質檢查，慎重用藥。
絕經前乳腺癌
(1) 開始治療前要確認病人未孕，初次給藥必須從月經周期的第1~5日開始。使用本品治療期間，必須指導患者使用非激素性避孕。
(2) 由於本品的雌激素降低作用可發生骨質的損失。因此，在不得不長期用藥或再次使用時，應儘可能做骨質檢查，慎重用藥。
1.慎重用藥(對下述患者給予本品應慎重)
所有適應症的共同點
對含有明膠的藥物或含有明膠的食物有過敏史者，例如休克、過敏性樣症狀(蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭水腫等)[但是，當過敏症狀明顯由明膠引起時，不應給予本品。](參照2."特別注意事項")
子宮內膜異位症、子宮肌瘤、絕經前乳腺癌
黏膜下肌瘤患者[出血症狀可能會加重。](參照2."特別注意事項")
前列腺癌
由於脊髓壓迫或泌尿道梗阻導致腎臟損傷患者，或有發展成此類現象危險的患者。[在首次給藥的初期由於血清睪酮水平的升高可能會使潛在疾病症狀加重。]
2.特別注意事項
所有適應症的共同點
本品含有精製明膠作為增加粘度的賦形劑。已有給予含有明膠的製劑後出現休克、過敏樣症狀的報告(如蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭水腫等)。因此應仔細問診，給藥後要密切觀察。
子宮內膜異位症
(1)使用本品時，應注意區分子宮內膜異位症和相似的疾病(惡性腫瘤等)。如果在使用本品的過程中，發現腫瘤增長或臨床症狀未見任何改善，應停藥。
(2) 在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過性升高，導致臨床症狀的一過性加重。然而，此種加重通常會在繼續用藥的過程中消失。
(3) 有時出現類似更年期綜合徵的抑鬱狀態，故應密切觀察患者。(參照[不良反應])
子宮肌瘤
(1)使用本品時，應仔細區分子宮肌瘤和類似的疾病(惡性腫瘤等)。如果在使用本品的過程中，發現腫瘤增長或臨床症狀未見任何改善，應停藥。
(2) 給黏膜下肌瘤患者用藥時，出血症狀可能會加重。發現異常時應妥善處理，因此，應密切觀察，並且如發現任何異常，應採取適當的措施。另外，應指導患者一旦出血症狀加重，應及時與負責醫生聯繫。
(3) 在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過性升高，導致臨床症狀的一過性加重。然而，此種加重通常會在繼續用藥的過程中消失。(4) 有時出現類似更年期綜合徵的抑鬱狀態，故應密切觀察患者。(參照[不良反應])
絕經前乳腺癌
（1）在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過性升高，導致一過性骨疼痛加重等，這種情況應給予對症治療。
(2) 如本品未能獲得抗腫瘤效果，出現腫瘤惡化現象，應終止給藥。
(3) 有時出現類似更年期綜合徵的抑鬱狀態，故應密切觀察患者。(參照[不良反應])
前列腺癌
在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中血清睪酮水平的一過性升高，導致一過性骨疼痛加重等，這種情況應給予對症治療。由於可能發生泌尿道梗阻或脊髓壓迫，故在首次給藥後的第1個月內應慎重給藥並密切觀察，而且如有此類症狀發生，應給予適應的治療。
中樞性性早熟
(1) 在首次給藥的初期，本品作為高活性的LH-RH衍生物對垂體-性腺系統的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一過性升高，導致臨床症狀的一過性加重。然而，此種加重通常會在繼續用藥的過程中消失。
(2) 套用本品的過程中應定期進行LH-RH檢測。當未達到抑制血中LH和FSH水平的作用時，應終止用藥。
3．使用時注意事項
所有適應症的共同點
溶解方法及使用說明見後附。
(1)給藥途徑
本品只作為皮下給藥
[靜脈注射可能會引起血栓形成]
(2)給藥方法
1)注射針頭用7號或更粗者
2)皮下注射時注意下列幾點：
①注射部位應選擇上臂、腹部或臀部的皮下。
②注射部位應每次變更，不得在同一部位重複注射。
③檢查注射針頭不得扎入血管內。
④囑咐患者不得按摩注射部位。
(3)配製
1)臨用時配製，混懸後立即使用。
2)在混懸液中發現有沉積物，輕輕振盪使顆粒再度混懸均勻後使用，避免形成泡沫。
4．其它注意事項
所有適應症的共同點
有報告稱，在大鼠的動物實驗中，以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射1次，共給藥1年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射劑0.6、1.5及4mg/kg/日，同樣給藥2年，發現了良性垂體腺瘤。
*子宮內膜異位症，子宮肌瘤，絕經前乳腺癌，中樞性性早熟
已有報告因使用本品引起靜脈血栓症及肺栓塞症。
*前列腺癌
已有報告因使用本品引起腦梗塞、靜脈血栓症及肺栓塞症。
孕婦及哺乳期婦女用藥
子宮內膜異位症、子宮肌瘤、絕經前乳腺癌、中樞性性早熟：孕婦、可能懷孕的婦女或哺乳婦女不應給予本品。[已有LH-RH衍生物導致流產的報告。在本品的動物研究中，觀察到胎兒死亡率增加和胎兒體重減輕(大鼠和兔)，而且胎兒骨骼形成異常有增加的趨勢(兔)。在大鼠中還觀察到醋酸亮丙瑞林可進入母乳轉運。]
兒童用藥
中樞性性早熟
本品對低體重兒、新生兒和乳兒的安全性尚未確定。
老年用藥
尚缺乏本品老年患者用藥有效性和安全性研究資料。
藥物過量
尚缺乏本品藥物過量的研究資料。
藥理毒理
藥理作用：
1. 作用機制
重複給予大劑量的LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥後能立即產生一過性的垂體-性腺系統興奮作用(急性作用)，然後抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應，從而降低雌二醇和睪酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促LH釋放活性約為LH-RH的100倍，它的抑制垂體-性腺系統功能的作用也強於LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由於它對蛋白分解酶的抵抗力和對LH-RH受體的親和力都比LH-RH強，所以能有效地抑制垂體-性腺系統的功能。此外，醋酸亮丙瑞林又是一種緩釋製劑，它恆定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睪丸的反應，產生高度有效的垂體-性腺系統的抑制作用。
2. 對性腺激素濃度的抑制作用
(1) 對子宮內膜異位症、子宮肌瘤或絕經前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近絕經期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月經停止。
(2) 對前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睪酮濃度降至去勢水平之下，表明本品有藥物性的去勢作用。
(3) 對患有中樞性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林後，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明對第二性徵有進行性抑制作用。
藥代動力學
抑那通子宮內膜異位症
1.血藥濃度
圖1顯示在一項對子宮內膜異位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg或1.88mg，每4周共6次的血中藥物濃度。在77例子宮內膜異位症患者皮下給予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，原型藥物和代謝物M-I*的血濃度顯示沒有蓄積作用。
*M-I：酪-D-亮-亮-精-脯氨醯胺乙基
2.尿中排泄
下表顯示了對子宮內膜異位症患者皮下給予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，在首次給藥後24小時和第6次給藥後24小時，尿中原型藥物及代謝物M-I的排出率(%)。
子宮肌瘤
子宮肌瘤患者的藥代動力學與子宮內膜異位症患者體內的藥代動力學相同，子宮肌瘤與子宮內膜異位症都是雌激素依賴性疾病，二者幾乎發生在相同的年齡段。
絕經前乳腺癌
絕經前乳腺癌患者給予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次皮下注射時原型藥物的血中濃度如圖2所示。在第2次和第3次注射的4周后血中濃度比第1次注射的4周后的血中濃度略低，說明無蓄積性。
前列腺癌
1. 血藥濃度
圖3表示給前列腺癌患者皮下1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg後原型藥物的血藥濃度。給前列腺癌患者(17例)皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次，血中原型藥物濃度顯示本品在體內無蓄積性。
2. 尿中排泄
給前列腺癌患者(2例)1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，給藥後觀察28天原型藥物及代謝物M-I在尿中排出率分別為2.9%和1.5%。
中樞性性早熟症
1. 血中濃度
對中樞性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，每4周共12次，圖4表示首次給藥後原型藥物的血中濃度。根據原型藥物的血濃度變化趨勢判斷本品在體內無蓄積性。
2. 尿中排泄
對中樞性性早熟症患者(1例)皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，至用藥後第28日止，原型物及代謝物M-I的尿中排泄率分別為1.8%和7.1%。
包裝
西林瓶，1瓶/盒。每瓶附帶注射用溶媒1支(2ml)，安瓿包裝。
生產企業
武田藥品工業株式會社
包裝企業
天津武田藥品有限公司
