疾病名稱
單純性皰疹腦炎
英文名稱
herpes simplex encephalitis
別名
單純皰疹病毒腦炎；單純皰疹腦炎；單純皰疹性腦炎；皰疹病毒性腦炎；皰疹性腦炎；herpes simplex virus encephalitis
分類
感染內科 > 病毒性感染 > 皰疹病毒感染
神經內科 > 中樞神經系統感染
ICD號
B00.4
流行病學
單純性皰疹腦炎可發生於任何年齡；呈散發性；在非流行性病毒腦炎中為最常見的一種，據統計約占病毒性腦炎的10%～20%；病情嚴重、預後較差。
鑒於HSV-1主要與口唇感染有關，而HSV-2主要是引致生殖器感染，顯然HSV-1更容易接近和侵入腦部，故皰疹病毒性腦炎95%以上為HSV-1感染所致；而在新生兒患者則以HSV-2常見。
傳染源
急性期患者及慢性帶毒者均為傳染源。一般人群中，5%成年人為無症狀攜帶者；單純皰疹病毒存在於感染者的皰疹液、病損部位分泌物以及唾液及糞便中；也可從外生殖器並無明顯病損的患者精液中檢出。
傳播途徑
單純皰疹病毒對外界抵抗力弱，主要通過患者病損部位直接接觸健康人黏膜或皮膚微小破損處而傳播；通過空氣飛沫傳播則是HSV-I型感染的另一重要途徑。性交、接吻是傳播本病的重要方式之一，導致生殖器皰疹的發病。因此，生殖器皰疹被列入性傳播疾病範疇。患病孕婦也可導致胎兒宮內感染。此外，單純皰疹病毒感染還可經消化道途徑傳播。
易感人群
人群普遍易感，成年人群中有很高的HSV抗體檢出率，Tischendorf報導，80%～90%歐洲居民曾遭受HSV-1亞型的感染。據估計，全球人口中約1/3罹患過單純皰疹，大多獲自隱性感染；但HSV抗體的存在尚不能完全保護機體免受皰疹病毒的重複感染，患者也可先後遭受兩個亞型的單純皰疹病毒感染；不過，曾遭受HSV-1亞型感染者，倘再罹患HSV-2亞型感染時，病情可相對較輕。
單純性皰疹腦炎的發生多為散發或原有潛伏病毒感染的反覆發作。研究表明，單純皰疹病毒感染率在經濟水平低下、居住條件擁擠地區的人群較高；兒童營養不良或其他原因所致的免疫功能低下者，較易於罹患單純皰疹病毒感染；有時可在兒童集中的區域內，如幼托機構出現暴發流行。多性伴侶性行為者是生殖器皰疹的高危人群之一，因其接觸傳染源的機會多，故易於遭受HSV感染。近年來，我國生殖器皰疹的發病率已明顯增高。
病因
皰疹是一類常見，而且歷史古老的傳染性皮膚病；有關的記載甚至早見於古希臘。18世紀時，臨床上已注意生殖器皰疹的存在。19世紀以後，由於工業革命促使人口居住密集和人口大規模流動，通過一般接觸及性接觸傳播皰疹的機會增加，導致皰疹類疾病的發病率上升；醫師逐漸認識到它的傳染性和性傳播途徑，此後並發現皰疹病毒具有潛伏性感染的特點。
HSV屬DNA病毒，Baringer及Swoveland 1973年在非選擇性的人體屍檢材料中，85%～90%屍體可在其三叉神經感覺節內顯示Ⅰ型HSV基因組。
Baringer及Pisani 1994年採用PCR技術，在研究死於已知並非神經系統疾病的患者屍檢資料，發現在延髓、腦橋及嗅球等部位存在HSV基因組，但潛伏在人體內的HSV如何導致腦炎的過程尚未完全清楚。
皰疹病毒科分為α、β、γ三個亞科，包括114個成員，具有一定的宿主特異性，分別感染人或其他的動物。目前，人皰疹病毒至少包括8個成員（表1）。
單純皰疹的病原體為人單純皰疹病毒，在病毒分類學上歸於人皰疹病毒科α亞科，單純皰疹病毒屬，分為HSV-1、HSV-2兩個亞型。HSV-1亞型主要侵犯腰以上部位，尤其是面部、腦組織等；而HSV-2 型主要侵犯腰以下部位，尤其是生殖器等，故有生殖器皰疹之稱；但這種區分並非嚴格。
單純皰疹病毒呈球形，由核殼體及病毒外包膜組成。核殼體呈二十面體形狀，由162個殼微粒構成；其核心內含有病毒基因組，為線性雙鏈DNA分子，長度為15226kb，HSV-1、HSV-2兩個亞型基因組之間的同源性僅為47%～50%。單純皰疹病毒基因組至少編碼70種不同的蛋白質。成熟的病毒核殼體至少含有七種蛋白質。核殼體表面有一層物理結構尚不完全明確的內膜，含有四種蛋白質成分，與病毒基因的轉錄複製有關。單純皰疹病毒的外包膜系雙層含脂糖蛋白。糖蛋白成分複雜，至少包括六種；其中，糖蛋白gG的抗原特異性是鑑別HSV-1型或2型的血清學依據。單純皰疹病毒侵入宿主細胞後，病毒DNA進入細胞核內複製，與此同時，病毒DNA轉錄物進入胞質，指導病毒結構蛋白在細胞質內的合成；隨後，子代病毒DNA回到胞質內裝配為具有感染性的成熟病毒顆粒。在單純皰疹病毒的複製過程中，成熟的病毒顆粒大約只占少數，其餘因未能被及時加工、包裝，而被迅速降解，或成為非感染性的不成熟病毒顆粒。
人單純皰疹病毒對外界抵抗力不強，56℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等脂溶劑均可使之滅活；但可在-70℃環境長期保存其生物學活性。
在體外培養環境中，單純皰疹病毒幾乎可以感染各種胚胎和新生動物來源的成纖維細胞及上皮細胞，並很快產生肉眼可見的病變；故在某些疑難病例，體外培養分離病毒的方法可被用於幫助臨床確診。
發病機制
單純皰疹病毒腦病毒腦炎的發病機制比較複雜，近年研究證明，在病毒感染所致腦組織損害的機制中，部分是免疫病理反應損害的結果。
由於Ⅰ型HSV在兒童及成人多表現為腦炎，且以累及顳葉內側，額葉下部、鄰近的島葉及扣帶回為主，並可累及嗅球及嗅束，而枕葉及小腦不受累，提示腦部炎症可能和嗅黏膜感染HSV，經由嗅系統擴散而引起上述典型的損害分布。
另有學者提出HSV系從三叉神經感覺節，沿著供應硬膜的神經擴散至其下的顳葉內側和額葉下部（Davis及Johnson，1979），但這一學說尚待肯定。
在兒童和青年，原發性HSV感染可導致腦炎；可以是病毒血症的後果，但也可能系皰疹病毒經鼻咽部沿嗅神經直接侵入腦部所致。動物實驗研究表明，HSV-2比HSV-1對神經系統更具毒力。鑒於HSV-1主要與口唇感染有關，而HSV-2主要是引致生殖器感染，顯然HSV-1更容易接近和侵入腦部，故皰疹病毒性腦炎95%以上為HSV-1感染所致；而在新生兒患者則以HSV-2常見。成人單純皰疹病毒所致的腦炎的特徵是損害以顳葉最嚴重，患者多數曾有單純皰疹病史，或血清HSV-1抗體陽性。腦炎的發生主要來自於體內HSV-1潛伏性感染的再激活。在機體免疫功能低下時，潛伏於三叉神經節（半月節）或脊神經節的HSV沿神經軸突侵入中樞神經系統，導致腦組織損害；或病毒長期潛伏於中樞神經系統內，在某些條件下激活而發生腦炎。此類患者可並無病毒血症過程。
病理改變
本病病理具有高度特徵性，為急性壞死性腦炎的改變，表現非對稱的瀰漫性全腦損害，形成大小不一的出血性壞死灶。病變可先損及一側大腦半球，隨後延及對側。半數病例壞死僅限於一側，大約1/3的病例僅僅限於顳葉；即使患者雙側大腦半球受損，也常以一側為重。
大體觀察早期腦部廣泛充血腫脹。且因一側腫脹嚴重致使兩側大腦不對稱，並引起中線結構移位導致顳葉鉤回疝。大腦壞死區域以顳葉內側，海馬旁回前部，顳下回、梭狀回、鉤回及額葉眶回，特別是眶回後部最為嚴重，並可伸向顳中回，顳上回、島葉、扣帶回，海馬及杏仁核等部位。病灶不但累及皮質並深入白質，致使灰白質界限不清。存活1～2周者，壞死組織崩解，存活數周數月以上者可見顳葉皺縮，皮質壞死區呈囊性變。
顯微鏡下早期神經組織為疏鬆性壞死伴以腦膜腦炎改變。腦組織內大量炎細胞浸潤以淋巴細胞為主，另有大單核及漿細胞。神經細胞可呈噬節現象、壞死及消失，可見巨噬細胞吞噬脂質形成的格子細胞。血管壁壞死，紅細胞滲出血管以外，有的由炎細胞圍繞形成血管套。軟腦膜充血及炎性反應，也以淋巴細胞為主。蛛網膜下隙可有少量淋巴細胞及滲出的紅細胞。典型的改變為核內嗜酸性包涵體，可見於神經細胞、星形細胞及少突膠質細胞內。HE染色在高倍鏡下即可發現核內嗜酸性包涵體。套用免疫組化（ABC）染色法呈黑褐色，電鏡觀察可發現病毒顆粒（饒明俐等，1987）。
臨床表現
主要表現
單純性皰疹腦炎可發生於任何年齡，50%以上在20歲以上的成人。四季均可發病。常急性起病，但亦有亞急性、慢性和復發病例。可有口唇皰疹史。兒童及成人患者起病常為急性或亞急性，首發症狀為頭痛、發熱或僅系行為及人格改變。
歷時數小時或數天出現局部性或全身性抽搐（繼發性癲癇），其發作形式以單純或複雜部分性發作和部分性發作繼以全身性強直陣攣發作最為常見。病變累及優勢側半球者出現語言障礙及偏癱。
少數患者在病程進展初期訴有嗅幻覺或味幻覺，其過程很短，可提示HSV感染的可能性。部分患者發病前後唇上部出現皰疹，有助於考慮皰疹性病毒感染。
嚴重患者可陷入高熱及昏迷，甚至因腦水腫而形成腦疝。神經檢查多有腦膜刺激征及提供腦實質損害的體徵。新生兒患者多因出生時經由HSV感染的產道而受染，甚至在子宮內已經感染。新生兒及嬰兒患者多為系統性器官感染，常同時累及皮膚、眼及口部。宮內感染者可造成瀰漫性大腦損害或畸形。
病程長短不一。一般情況下，從起病到出現昏迷平均1周，從昏迷到死亡亦為1周；但也有長達3～4個月者。未經治療的病例，病死率高達70%以上，倖存者半數以上存在後遺症。
臨床分期
病程長短不一。一般情況下，從起病到出現昏迷平均1周，從昏迷到死亡亦為1周；但也有長達3～4個月者。未經治療的病例，病死率高達70%以上，倖存者半數以上存在後遺症。
表現為頭暈頭痛、全身痛等，隨後可有上呼吸道感染症狀，發熱可達38～40℃，僅部分病例出現皮膚皰疹。此期一般不超過2周。
其表現多種多樣。早期常以精神症狀為突出表現，包括人格改變、行為異常、答非所問、定向力障礙、幻覺、妄想、失憶、失語等，可能是病毒經三叉神經及嗅球早期侵犯顳葉、額葉、邊緣系統所致。
隨疾病進展，腦組織壞死灶出現，患者表現意識障礙。例如嗜睡、昏睡、譫妄、昏迷等；產生驚厥、抽搐、偏癱及腦神經功能障礙，例如眼球偏斜、瞳孔不等大、偏盲等，伴顱內高壓表現。患者頸項強直、肌張力增高、有病理反射。部分病例在早期即呈去大腦強直狀態。病情嚴重者可發生腦疝。
急性腦脊髓炎主要見於1歲以下嬰兒，系因出生時經由HSV感染的產道而受染。宮內感染者可造成瀰漫性大腦損害或畸形。
腦電圖在本病的早期即可出現異常。典型改變為，瀰漫性高波幅慢波背景上的局灶性周期性尖波；顳葉、額葉常呈周期性棘波和慢波。腦CT及MRI檢查可顯示顳葉、額葉低密度病灶，伴點狀出血灶及腦水腫，可見腦室受壓、移位。放射性核素腦掃描顯示顳葉、額葉攝取增加。
併發症
單純性皰疹腦炎可併發症常昏迷、病情嚴重者可發生腦疝。
1.顱內高壓症。
2.腦疝。
3.部分病例在早期即呈去皮質強直狀態。
實驗室檢查
1.個別患者早期腦脊液（CSF）檢查可正常。一般均為無色透明，外觀清亮、壓力升高，細胞數為（20～200）×106/L左右，多在0.4×109/L以下，多為淋巴及單核細胞，但早期也可多為中性粒細胞；由於腦組織病變的出血壞死性質，部分病例腦脊液含有較多的紅細胞，可達（50～500）×106/L甚至更多；蛋白質輕至中度增高，蛋白定量0.5～2.0g/L；糖含量正常或偏低。上述改變僅能提供感染性病變。
2.聚合酶鏈反應（PCR）技術檢測，對HSV病原診斷的敏感性極高，對早期診斷尤為重要，但在病初1～2天及發病10～14天后仍可出現假陰性。由於在CSF中HSV抗體出現較晚，一般在發病1周方易測得，但可存在數周至數月之久，故藉以進行回顧性診斷仍有價值。
3.血清套用間接免疫螢光法檢測HSV抗體同樣有助病原學診斷。免疫學檢查可見血清中和抗體或補體結合抗體滴度逐漸增加到4倍以上；腦脊液的單純皰疹病毒抗病毒抗體滴度>1∶80，早晚期雙份標本抗體滴度增加4倍以上。
4.可套用免疫組織化學技術檢測出病毒抗原；但臨床推行腦活檢的難度較大。病毒學檢測是診斷本病的金標準。不過，在腦炎發病時，多數患者體表並不出現皰疹病損，腦脊液中亦往往難以檢出病毒。雖然電鏡下可在腦活檢組織標本查見神經細胞核內包涵體及病毒顆粒；可套用PCR技術對腦脊液標本進行HSV DNA的檢測，有助於早期診斷，但應注意其特異性問題。
輔助檢查
腦電圖異常，兩側可不對稱，以一側大腦半球明顯；CT及MRI顯示顳葉、額葉出血性壞死灶，或呈腦組織瀰漫性病變。
腦電圖檢查
常出現瀰漫性高波幅慢波，以單側或雙側顳額區異常為明顯，甚至可出現顳區的尖波和棘波。
影像學變化
CT掃描：可正常，也可見局部低密度區；MRI有助於發現腦實質內長T1長T2信號的病灶。
腦組織病理學檢查
光鏡下顯示腦組織病理學重要特徵為出血性壞死，電鏡下為核內Cowdry A 型包涵體，可見壞死區或其附近的少突膠質細胞及神經細胞核內，一個細胞核內可有多哥包含體。病原學檢查是，電鏡下可發現細胞內病毒顆粒；亦可有腦組織標本做PCR、原位雜交等檢查病毒核酸，或進行病毒分離與培養。
診斷
單純性皰疹腦炎的診斷主要依據臨床表現及實驗室檢查結果進行綜合分析。以下各點提示皰疹性腦炎的可能：
1.患者急性或亞急性起病，先有全身不適或上呼吸道感染的前驅表現，往往起病數天之後才有發熱，以頭痛、發熱或行為異常為首發症狀。
2.繼而出現意識障礙、精神異常及腦實質受損徵象；若唇上部有皰疹性損害或病史中有嗅幻覺和味幻覺更應考慮本病。
3.腦脊液壓力增高，蛋白質及白細胞輕至中度增加，以淋巴細胞為主；腦脊液發現多量紅細胞具有診斷價值（但須排除穿刺損傷或蛛網膜下隙出血等類疾病），蛋白含量增加而糖及氯化物正常。
4.腦電圖異常，兩側可不對稱，以一側大腦半球明顯；CT及MRI顯示顳葉、額葉出血性壞死灶，或呈腦組織瀰漫性病變。
5.確診為HSV腦炎則應及時進行感染病原學檢查。目前採用PCR技術檢測CSF中的HSV抗原，對早期診斷最為重要。在發病後1～2天內檢測結果若為陰性，應在24～48h後重複腰椎穿刺複查CSF的PCR試驗，若仍為陰性再考慮其他病原或其他疾病。
皰疹性腦炎的臨床表現沒有特異性，僅約1/4的患者同時伴有皮膚皰疹（唇皰疹）出現；倘若腦炎產生於初發性皰疹感染患者，則更無既往病史蹤跡可循；儘管新生兒患者以HSV-2常見，但並不一定能查見其生母存在生殖器皰疹的體徵，故皰疹性病毒腦炎的臨床診斷有時頗感困難。腦活檢發現胞核內嗜酸性包涵體，電鏡見到病毒顆粒；培養出HSV病毒有確診意義。
鑑別診斷
其他病毒性腦炎
病毒性腦炎的病原體多樣，主要包括皰疹病毒、蟲媒病毒和腸道病毒等。但除乙型腦炎等少數幾種流行性腦炎之外，其他散發性病毒性腦炎的臨床表現相對較輕，少有以顳葉及額葉顯著損害為主的徵象；血清及腦脊液檢查出相應病毒的特異抗體有助於鑑別。
乙型腦炎病情重，進展快，常以突發高熱而起病，迅速出現意識障礙、驚厥、抽搐等腦實質損害表現；而且發病集中在夏秋季多蚊季節，患者未接種乙腦疫疫苗，均可幫助診斷。
帶狀皰疹病毒性腦炎：本病少見。主要侵犯和潛伏在脊神經後根神經節的神經細胞或腦細胞的感覺神經節的神經細胞內，極少侵及中樞神經系統。臨床表現為意識模糊、共濟失調，局灶性腦損害的症狀和體徵。病變的程度輕，預後較好。病人多有胸腰部的帶狀皰疹的病史，CT無出血性壞死的表現，血清及腦脊液檢出該病毒抗原、抗體和病毒核酸陽性，可資鑑別。
腸道病毒性腦炎：多見於夏秋季，可為流行性或散發性。臨床表現發熱意識障礙平衡失調反覆癲癇發作以及肢體癱瘓等。病程初期的胃腸道症狀，腦脊液中的病毒分離或PCR檢查陽性可幫助診斷。
巨細胞病毒性腦炎：臨床少見，常見於免疫缺陷或長期使用免疫意志劑的患者。
化膿性腦膜腦炎
化膿性腦膜腦炎以伴有嚴重的全身感染中毒症狀為特點，外周血白細胞明顯增高，腦脊液呈化膿性改變，細菌塗片或培養陽性。
急性播散性腦脊髓炎
此病已日益受到重視，見於急性發疹性病毒傳染病（如麻疹、風疹、天花、水痘等）的病程中；也可見於其他急性病毒感染（如傳染性單核細胞增多症、流感等）的恢復期，稱為病毒感染後腦炎；尚有發生於百日咳、狂犬病等疫苗接種後2～3周內者，而被稱為疫苗接種後腦炎；甚至可因驅蟲治療而發生，如左旋咪唑性腦炎，可能與免疫反應有關。 急性播散性腦脊髓炎表現為腦實質的、腦膜、腦幹、小腦和脊髓等部的症狀和體徵。症狀和體徵多樣，重症病人可有意識障礙和精神症狀。
病理特點為播散性分布的腦和脊髓的脫髓鞘性變，及分布於小靜脈周圍的炎症細胞浸潤。臨床表現隨病變部位和嚴重程度而異，可有高熱、頭痛、嘔吐、抽搐、精神錯亂、昏迷、腦膜刺激征及局灶性損害體徵等；腦脊液檢測蛋白及細胞數量增多。注意查明患者神經症狀發生的時間，常有提示臨床診斷的意義。
感染中毒性腦病
常在急性細菌感染的早期或極期，多見於敗血症、肺炎、細菌性痢疾、傷寒、白喉、百日咳等。罹患者以2～10歲兒童為主，系因機體對感染毒素產生過敏反應，導致腦充血水腫所致；臨床表現為高熱、頭痛、嘔吐、譫妄、驚厥、昏迷、腦膜刺激征等；腦脊液壓力增高，蛋白質可輕度增高，細胞一般不增多，糖和氯化物正常。原發疾病好轉後，腦症狀則隨之逐步消失，一般無後遺症。
治療
一般治療
應加強護理，預防褥瘡及肺部感染等併發症；同時根據病情採取降溫、抗痙、脫水等處理。顱內高壓危象經藥物治療無效者，必要時可作腦室引流、去骨瓣術等以緊急減壓。
抗病毒治療
由於病損發生在中樞神經系統，故抗病毒治療越早越好；但由於病毒僅在細胞內複製的末期才導致典型症狀的出現，故抗病毒治療的時機往往偏晚，影響療效和預後。理想的抗病毒藥物能選擇性地抑制病毒核酸和蛋白質的代謝，而完全不影響宿主細胞；但目前的抗病毒藥物尚未能做到這一點，大多存在一定的毒副作用。臨床上較多選用下列幾種。
阿昔洛韋，僅對感染病毒的細胞起作用，而不影響未感染細胞，已成為首選藥物。劑量每次5～10mg/kg體重，靜脈滴注1次/8h，14～21天為一療程；少於10天常有復發。不良反應有震顫、皮疹、血尿、短暫腎功能不全、轉氨酶升高等。近來發現抗阿昔洛韋毒株已有所增多，尤其見於HSV-1型。
阿糖腺苷（Vidarabine），劑量為15mg/（kg·d），共10天。用時須經稀釋，緩慢靜脈滴注，使其濃度不超過700mg/L，滴注時間不少於12h以上。不良反應有噁心嘔吐、造血功能障礙等。
利巴韋林（ribavirin）靜脈滴注，劑量為0.5～1g/d，兒童20～30mg/kg體重，連用7～10天。
腎上腺皮質激素
儘管存在某些爭論，鑒於免疫損害參與本病的發病機制，多數學者仍然主張套用激素治療本病。皮質激素可減輕炎症反應，解毒和穩定溶酶體系統，降低毛細血管通透性，保護血腦屏障，消除腦水腫，克服脫水劑所致的反跳作用。一旦確診本病，可早期、大量、短程使用激素。以地塞米松（dexamethasone）為首選，一般用15～20mg，稀釋後靜脈滴注，1次/d，10～14天后漸減量。
干擾素及其誘生劑
干擾素對多種病毒具有抑制作用。臨床上常用300萬～500萬U，1次/d，肌內注射，約4周為一療程。
干擾素誘生劑如聚肌胞等，促使人體產生內源性干擾素，用於治療本病的療效尚不肯定。
中醫中藥
中醫治療病毒性腦炎以清熱解毒為主，採用芳香化濁、活血通絡原則。方劑有犀角地黃湯、白虎湯、清瘟敗毒飲、銀翹散等加減；成藥有紫雪丹、安宮牛黃丸等。
預後
皰疹病毒性腦炎病死率可高達70%，大多死於起病後2周內。凡出現深昏迷、顱內高壓嚴重、抗病毒治療過晚者，往往預後較差。倖存者的半數留有不同程度的神經系統後遺症，如記憶力減退或失憶、語言障礙、精神異常、勞動力喪失，甚至呈植物人。
疾病預防
托幼機構出現單純皰疹患者後，應囑其在家隔離，治療痊癒後始能返回。患生殖器皰疹的孕婦應採用剖宮產分娩。近期曾有生殖器皰疹病史的孕婦應抽取羊水標本檢測IgM型HSV抗體，陽性者即提示胎兒已罹患宮內感染，可與患者夫婦討論是否考慮選擇0.1%滴眼液滴眼，並與患母隔離，避免由患母哺育，直至患母痊癒；待產期及產後在院觀察期間，患母及其新生兒均應與其他產婦及新生兒隔離。
堅持婚前體檢制度，避免多性伴性行為，提倡安全的性生活；必要的情況下，性交時使用安全套，有助於控制或減少生殖器皰疹的感染流行。器官移植（包括骨髓移植）術後立即使用阿昔洛韋。對皰疹頻繁複發的患者，應儘量去除或避免誘發因素。以上措施均有助於預防單純皰疹感染的發生或原有隱伏性感染的發作。目前，預防單純皰疹的疫苗已進入臨床試驗階段。
相關藥品
阿昔洛韋、阿糖腺苷、腺苷、利巴韋林、地塞米松、干擾素、聚肌胞、紫雪丹、安宮牛黃丸
相關檢查
漿細胞、單純皰疹病毒抗體、腦脊液壓力、干擾素
