轉化生長因子

轉化生長因子

轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是屬於一組新近發現的調節細胞生長和分化的TGF-β超家族。這一家族除TGF-β外,還有活化素(activins)、抑制素(inhibins)、繆勒氏管抑制質(Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白(bone morpho-genetic proteins,BMPs)。TGF-β的命名是根據這種細胞因子能使正常的成纖維細胞的表型發生轉化,即在表皮生長因子(EGF)同時存在的條件下,改變成纖維細胞巾壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力,並失去生長中密度信賴的抑制作用。 TGF-β與早先報導的從非洲綠猴腎上皮細胞BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一物。

生物作用

起初對TGF-β的生物學功能研究主要在炎症、組織修復和胚胎髮育等方面,近年來發現TGF-β對細胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調節作用。TGF-β1、β2和β3功能相似,一般來說,TGF-β對間充質起源的細胞起刺激作用,而對上皮或神經外胚層來源的細胞起抑制作用。

(1)抑制免疫活性細胞的增殖:①抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所誘導小鼠造血前體細胞和LTBMC的集落形成,並降低巨核細胞對IL-3T和CSF的反應性。②抑制ConA誘導或ConA與IL-2、IL-6聯合誘導的胸腺細胞增殖。③抑制絲裂原、同種異體抗原刺激的T細胞增殖或IL-2依賴的T細胞生長。④抑制SAC刺激後IL-2依賴的B細胞增殖。

(2)對細胞表型的調節:①抑制IL-2誘導的T細胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表達,對CD3表達未見有影響。②抑制IFN-γ誘導黑素瘤細胞MHCⅡ類抗原表達。

(3)抑制淋巴細胞的分化:①抑制IL-2和BCDF依賴的B細胞分泌IgM,促進B細胞分泌Ig類型轉換為IgA和IgE。②抑制混合淋巴細胞培養(MLC)中CTL、NK和LAK功能,這種抑制作用可被TNF-α(小鼠MIC)或IL-2(人MLC)所逆轉。③抑制PBMC中NK活性以及NK細胞對TNF-α的的以應性。④抑制ConA和IL-2、IL-6協同誘導小鼠胸腺MHC非限制殺傷性細胞的活性。

(4)抑制細胞因子產生:如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的產生。

(5)其它調節作用:①促進成纖維細胞、成骨細胞和雪旺氏細胞的生長。TGF-β1、TGF-β2促進人成纖維細胞IL-6的產生,其機理可能是通過對IL-6基因轉錄的調節。②抑制上皮細胞、破骨細胞、內皮細胞生長和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物學功能。③促進細胞外基質(ECM)如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達和抑制ECM的降解,對細胞的形態發生、增殖和分化過程起著重要作用,有利於胚胎髮育和細胞修復。動物體內實驗表明,局部注射TGF-β可以促進傷口癒合和典型肉芽組織形成。④單核細胞和成纖維細胞的趨化劑,但不引起膠顆粒和氧化物的產生。⑤抑制淋巴細胞與內皮細胞的黏附。⑥促進嗜鹼性粒細胞釋放組織胺。

(6)TGF-β1與原癌基因表達:TGF-β1能誘導c-sis的表達,但抑制c-myc的表達,這種誘導或抑制作用與作用細胞種類及TGF-β的不同功能有關。如TGF-β誘導成纖維細胞中c-sis基因表達,與促進其在軟瓊脂中生長有關;而對上皮角朊細胞生長的抑制則與抑制c-myc基因表達有關。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多數生物學作用方面非常相似,但在有些作用方面可有很大差異,如TGF-β2對血管內皮細胞和造血祖細胞的生長抑制作用僅為TGF-β1和TGF-β3的1%。

TGF-β在治療傷口癒合,促進軟骨和骨修復以及通過免疫抑制治療自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潛在的套用前景。

[α2-巨球蛋白的細胞因子載體效應]α2-巨球蛋白(α2M)是由4個相同多肽亞單位靠鏈同二硫鍵和非共價鍵結合形成具有交叉結構的四聚體。每個亞單位內由半胱氨酸的巰基與鄰近的谷氨醯胺殘基的羧基形成硫酸鍵。這種硫酯鍵易受蛋白水解酶裂解從而使α2M構型變化增加其電泳遷移率,稱為快型α2M(Fα2M)硫酯鍵裂解可與含有巰基的細胞因子結合成複合物,出現細胞因子載體效應。

(1)IL-1β:IL-1β與α2M結合的最佳條件為pH9.0~9.3,這種結合是可逆的,與α2M結合的IL-1β呈"隱蔽"狀態,如果IL-1β從複合物中釋放出來,仍恢復自然的IL-1β活性。

(2)IL-6:α2M與IL-6結合可保護IL-6,不易被胰蛋白酶、糜蛋白酶以及組織蛋白酶G的作用,從而延長血漿中IL-6的半衰期。呈結合狀態的IL-6並不改變基生物學活性。

(3)THF-β:α2M可降低血漿中THF-β的生物學活性,其機理除抑制THF-β與其相應受體結合外,α2M與THF-β複合物可能被具有α2M受體的吞噬細胞所清除。

(4)其它:α2M還可作為巨噬細胞活化因子(MAF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)的載體,對它們的生物學活性產生不同的影響。

胎牛血清中含有較高水平的α2M,因此體外培養測定條件培養液中某引起細胞因子時應加注意。

表4-10 α2M對所結合細胞因子活性的影響

所結合的細胞因子

細胞因子活性變化

影 響 機 理

IL-1β

部分降低

使IL-1β活性部位呈隱蔽狀態

IL-6

不 變

抑制多種酶裂解IL-6,從而延長IL-6在血漿中的半衰期

TGF-β

降 低

抑制TGF-β與相應受體結合,加速TGF-β的清除

MAF

不 變

保護作用

PDGF

降 低

加快PDGF的清除

bFGF

失 活

促進b-FGF的酶解,加速從血循環中排出

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