晶片

晶片

指內含積體電路的矽片,體積很小,常常是計算機或其他電子設備的一部分。晶片(chip)或稱微電路(microcircuit)、微晶片(microchip)、積體電路(英語:integrated circuit, IC),在電子學中是一種把電路(主要包括半導體設備,也包括被動組件等)小型化的方式,並通常製造在半導體晶圓表面上。前述將電路製造在半導體晶片表面上的積體電路又稱薄膜(thin-film)積體電路。另有一種厚膜(thick-film)混成積體電路(hybrid integrated circuit)是由獨立半導體設備和被動組件,集成到襯底或線路板所構成的小型化電路。

基本信息

晶片釋意

英語釋意

A silicon chip is a very small piece of silicon with electronic circuits on it which is part of a computer or other piece of machinery.

晶片(chip)就是半導體元件產品的統稱。是積體電路(IC, integrated circuit)的載體,由晶圓分割而成。

矽片是一塊很小的矽,內含積體電路,它是計算機或者其他電子設備的一部分 。

IC

就是積體電路,泛指所有的電子元器件,是在矽板上集合多種電子元器件實現某種特定功能的電路模組。它是電子設備中最重要的部分,承擔著運算和存儲的功能。積體電路的套用範圍復蓋了軍工、民用的幾乎所有的電子設備。

與IC的關係

晶片,英文為Chip;晶片組為Chipset。晶片一般是指積體電路的載體,也是積體電路經過設計、製造、封裝、測試後的結果,通常是一個可以立即使用的獨立的整體。“晶片”和“積體電路”這兩個詞經常混著使用,比如在大家平常討論話題中,積體電路設計和晶片設計說的是一個意思,晶片行業、積體電路行業、IC行業往往也是一個意思。實際上,這兩個詞有聯繫,也有區別。積體電路實體往往要以晶片的形式存在,因為狹義的積體電路,是強調電路本身,比如簡單到只有五個元件連線在一起形成的相移振盪器,當它還在圖紙上呈現的時候,我們也可以叫它積體電路,當我們要拿這個小積體電路來套用的時候,那它必須以獨立的一塊實物,或者嵌入到更大的積體電路中,依託晶片來發揮他的作用;積體電路更著重電路的設計和布局布線,晶片更強調電路的集成、生產和封裝。而廣義的積體電路,當涉及到行業(區別於其他行業)時,也可以包含晶片相關的各種含義。

晶片與積體電路晶片與積體電路

晶片也有它獨特的地方,廣義上,只要是使用微細加工手段製造出來的半導體片子,都可以叫做晶片,裡面並不一定有電路。比如半導體光源晶片;比如機械晶片,如MEMS陀螺儀;或者生物晶片如DNA晶片。在通訊與信息技術中,當把範圍局限到矽積體電路時,晶片和積體電路的交集就是在“矽晶片上的電路”上。晶片組,則是一系列相互關聯的晶片組合,它們相互依賴,組合在一起能發揮更大的作用,比如計算機裡面的處理器和南北橋晶片組,手機裡面的射頻、基帶和電源管理晶片組。

電腦晶片

如果把中央處理器CPU比喻為整個電腦系統的心臟,那么主機板上的晶片組就是整個身體的軀幹。對於主機板而言,晶片組幾乎決定了這塊主機板的功能,進而影響到整個電腦系統性能的發揮,晶片組是主機板的靈魂。

主機板晶片的功能及工作原理主機板晶片的功能及工作原理

晶片組(Chipset)是主機板的核心組成部分,按照在主機板上的排列位置的不同,通常分為北橋晶片和南橋晶片。北橋晶片提供對CPU的類型和主頻、記憶體的類型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC糾錯等支持。南橋晶片則提供對KBC(鍵盤控制器)、RTC(實時時鐘控制器)、USB(通用串列匯流排)、Ultra DMA/33(66)EIDE數據傳輸

方式和ACPI(高級能源管理)等的支持。其中北橋晶片起著主導性的作用,也稱為主橋(Host Bridge)。

晶片組的識別也非常容易,以Intel440BX晶片組為例,它的北橋晶片是Intel 82443BX晶片,通常在主機板上靠近CPU插槽的位置,由於晶片的發熱量較高,在這塊晶片上裝有散熱片。南橋晶片在靠近ISA和PCI槽的位置,晶片的名稱為Intel 82371EB。其他晶片組的排列位置基本相同。對於不同的晶片組,在性能上的表現也存在差距。

晶片組

除了最通用的南北橋結構外,晶片組正向更高級的加速集線架構發展,Intel的8xx系列晶片組就是這類晶片組的代表,它將一些子系統如IDE接口、音效、MODEM和USB直接接入主晶片,能夠提供比PCI匯流排寬一倍的頻寬,達到了266MB/s;此外,矽統科技的SiS635/SiS735也是這類晶片組的新軍。除支持最新的DDR266,DDR200和PC133 SDRAM等規格外,還支持四倍速AGP顯示卡接口及Fast Write功能、IDE ATA33/66/100,並內建了3D立體音效、高速數據傳輸功能包含56K數據通訊(Modem)、高速乙太網絡傳輸(Fast Ethernet)、1M/10M家庭網路(Home PNA)等。

分類

電晶體發明並大量生產之後,各式固態半導體組件如二極體、電晶體等大量使用,取代了真空管在電路中的功能與角色。到了20世紀中後期半導體製造技術進步,使得積體電路成為可能。相對於手工組裝電路使用個別的分立電子組件,積體電路可以把很大數量的微電晶體集成到一個小晶片,是一個巨大的進步。積體電路的規模生產能力,可靠性,電路設計的模組化方法確保了快速採用標準化IC 代替了設計使用離散電晶體。

IC 對於離散電晶體有兩個主要優勢:成本和性能。成本低是由於晶片把所有的組件通過照相平版技術,作為一個單位印刷,而不是在一個時間只製作一個電晶體。性能高是由於組件快速開關,消耗更低能量,因為組件很小且彼此靠近。2006年,晶片面積從幾平方毫米到350 mm²,每mm²可以達到一百萬個電晶體。

第一個積體電路雛形是由傑克·基爾比於1958年完成的,其中包括一個雙極性電晶體,三個電阻和一個電容器。

根據一個晶片上集成的微電子器件的數量,積體電路可以分為以下幾類:

小規模積體電路

SSI 英文全名為 Small Scale Integration, 邏輯門10個以下 或 電晶體 100個以下。

中規模積體電路

MSI 英文全名為 Medium Scale Integration, 邏輯門11~100個 或 電晶體 101~1k個。

大規模積體電路

LSI 英文全名為 Large Scale Integration, 邏輯門101~1k個 或 電晶體 1,001~10k個。

超大規模積體電路

VLSI 英文全名為 Very large scale integration, 邏輯門1,001~10k個 或 電晶體 10,001~100k個。

甚大規模積體電路

ULSI 英文全名為 Ultra Large Scale Integration, 邏輯門10,001~1M個 或 電晶體 100,001~10M個。

GLSI 英文全名為 Giga Scale Integration, 邏輯門1,000,001個以上 或 電晶體10,000,001個以上。

而根據處理信號的不同,可以分為模擬積體電路、數字積體電路、和兼具模擬與數字的混合信號積體電路。

發展

最先進的積體電路是微處理器或多核處理器的"核心(cores)",可以控制電腦到手機到數字微波爐的一切。存儲器和ASIC是其他積體電路家族的例子,對於現代信息社會非常重要。雖然設計開發一個複雜積體電路的成本非常高,但是當分散到通常以百萬計的產品上,每個IC的成本最小化。IC的性能很高,因為小尺寸帶來短路徑,使得低功率邏輯電路可以在快速開關速度套用。

這些年來,IC 持續向更小的外型尺寸發展,使得每個晶片可以封裝更多的電路。這樣增加了每單位面積容量,可以降低成本和增加功能-見摩爾定律,積體電路中的電晶體數量,每兩年增加一倍。總之,隨著外形尺寸縮小,幾乎所有的指標改善了-單位成本和開關功率消耗下降,速度提高。但是,集成納米級別設備的IC不是沒有問題,主要是泄漏電流(leakage current)。因此,對於最終用戶的速度和功率消耗增加非常明顯,製造商面臨使用更好幾何學的尖銳挑戰。這個過程和在未來幾年所期望的進步,在半導體國際技術路線圖(ITRS)中有很好的描述。

越來越多的電路以集成晶片的方式出現在設計師手裡,使電子電路的開發趨向於小型化、高速化。越來越多的套用已經由複雜的模擬電路轉化為簡單的數字邏輯積體電路。

製造

晶片製作完整過程包括晶片設計、晶片製作、封裝製作、成本測試等幾個環節,其中晶片製作過程尤為的複雜。
精密的晶片其製造過程非常的複雜首先是晶片設計,根據設計的需求,生成的“圖樣”
1、晶片的原料晶圓
晶圓的成分是矽,矽是由石英沙所精練出來的,晶圓便是矽元素加以純化(99.999%),接著是將這些純矽製成矽晶棒,成為製造積體電路的石英半導體的材料,將其切片就是晶片製作具體所需要的晶圓。晶圓越薄,生產的成本越低,但對工藝就要求的越高。
2、晶圓塗膜
晶圓塗膜能抵抗氧化以及耐溫能力,其材料為光阻的一種。
3、晶圓光刻顯影、蝕刻
該過程使用了對紫外光敏感的化學物質,即遇紫外光則變軟。通過控制遮光物的位置可以得到晶片的外形。在矽晶片塗上光致抗蝕劑,使得其遇紫外光就會溶解。這時可以用上第一份遮光物,使得紫外光直射的部分被溶解,這溶解部分接著可用溶劑將其沖走。這樣剩下的部分就與遮光物的形狀一樣了,而這效果正是我們所要的。這樣就得到我們所需要的二氧化矽層。
4、摻加雜質
將晶圓中植入離子,生成相應的P、N類半導體。
具體工藝是是從矽片上暴露的區域開始,放入化學離子混合液中。這一工藝將改變攙雜區的導電方式,使每個電晶體可以通、斷、或攜帶數據。簡單的晶片可以只用一層,但複雜的晶片通常有很多層,這時候將這一流程不斷的重複,不同層可通過開啟視窗聯接起來。這一點類似多層PCB板的製作原理。更為複雜的晶片可能需要多個二氧化矽層,這時候通過重複光刻以及上面流程來實現,形成一個立體的結構。
5、晶圓測試
經過上面的幾道工藝之後,晶圓上就形成了一個個格狀的晶粒。通過針測的方式對每個晶粒進行電氣特性檢測。一般每個晶片的擁有的晶粒數量是龐大的,組織一次針測試模式是非常複雜的過程,這要求了在生產的時候儘量是同等晶片規格構造的型號的大批量的生產。數量越大相對成本就會越低,這也是為什麼主流晶片器件造價低的一個因素。
6、封裝
將製造完成晶圓固定,綁定引腳,按照需求去製作成各種不同的封裝形式,這就是同種晶片核心可以有不同的封裝形式的原因。比如:DIP、QFP、PLCC、QFN等等。這裡主要是由用戶的套用習慣、套用環境、市場形式等外圍因素來決定的。
7、測試、包裝
經過上述工藝流程以後,晶片製作就已經全部完成了,這一步驟是將晶片進行測試、剔除不良品,以及包裝。

套用

計算機晶片

如果把中央處理器CPU比喻為整個電腦系統的心臟,那么主機板上的晶片組就是整個身體的軀幹。對於主機板而言,晶片組幾乎決定了這塊主機板的功能,進而影響到整個電腦系統性能的發揮,晶片組是主機板的靈魂。

晶片組(Chipset)是主機板的核心組成部分,按照在主機板上的排列位置的不同,通常分為北橋晶片和南橋晶片。北橋晶片提供對CPU的類型和主頻、記憶體的類型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC糾錯等支持。南橋晶片則提供對KBC(鍵盤控制器)、RTC(實時時鐘控制器)、USB(通用串列匯流排)、Ultra DMA/33(66)EIDE數據傳輸方式和ACPI(高級能源管理)等的支持。其中北橋晶片起著主導性的作用,也稱為主橋(Host Bridge)。

生物晶片

與PCR技術一樣,晶片技術已經開展和將要開展的套用領域非常的廣泛。生物晶片的第一個套用領域是檢測基因表達。但是將生物分子有序地放在晶片上檢測生化標本的策略是具有廣泛的套用領域,除了基因表達分析外,雜交為基礎的分析已用於基因突變的檢測、多態性分析、基因作圖、進化研究和其它方面的套用,微陣列分析還可用於檢測蛋白質與核酸、小分子物質及與其它蛋白質的結合,但這些領域的套用仍待發展。對基因組DNA進行雜交分析可以檢測DNA編碼區和非編碼區單個鹼基改變、確失和插入,DNA雜交分析還可用於對DNA進行定量,這對檢測基因拷貝數和染色體的倍性是很重要的。

人腦晶片

幾十年來,科學家一直“訓練”電腦,使其能夠像人腦一樣思考。這種挑戰考驗著科學的極限。IBM公司的研究人員18日表示,在將電腦與人腦結合在一起的研究道路上,他們取得了一項重大進展。

這家美國科技公司研製出兩個晶片原型,與此前的PC和超級計算機採用的晶片相比,這些晶片處理數據的方式與人腦處理信息的方式更為接近。這兩個晶片是一項為期6年的項目取得的一項具有里程碑意義的重大成就。共有100名研究人員參與這一項目,美國政府的國防高級研究計畫局(DARPA)提供了4100萬美元資金。IBM的投資數額並未對外公布。

兩個晶片原型提供了進一步證據,證明“平行處理”日益提高的重要性。平行處理具體是指電腦同時處理多個任務。多任務處理對渲染圖片和處理大量數據非常重要。迄今為止,這兩個晶片僅用於處理一些非常簡單的任務,例如操控一輛仿真車穿過迷宮或者玩《Pong》。它們最終走出實驗室並套用於實際產品可能需要10年或者更長時間。

日前,由瑞士、德國和美國的科學家組成的研究小組首次成功研發出一種新奇的微晶片,能夠實時模擬人類大腦處理信息的過程。這項新成果將有助於科學家們製造出能同周圍環境實時互動的認知系統,為神經網路計算機和高智慧型機器人的研製提供強有力的技術支撐。

晶片晶片

以前的類似研究都局限於在傳統計算機上研製神經網路模型或在超級計算機上模擬複雜的神經網路,而新研究的思路是:研發在大小、處理速度和能耗方面都可與真實大腦相媲美的電路。研究小組成員基爾克莫·因迪韋里表示:“我們的目標是直接在微晶片上模擬生物神經元和突觸的屬性。”

做到這一點面臨的主要挑戰,是配置由人造神經元組成的網路,讓其能執行特定的任務。研究小組現在已經成功地攻克了這一“碉堡”,他們研發出一種被稱為“神經形態晶片”(neuromorphic chips)的裝置,能夠實時執行複雜的感覺運動任務,並藉助這一裝置,演示了一個需要短期記憶力和依賴語境的決策能力的任務,這是認知測試所必需的典型特徵。

研究小組把神經形態神經元與利用神經處理模組——相當於所謂“有限自動機”的網路相結合。有限自動機是一個用來描述邏輯過程和電腦程式的數學概念。行為可以表示為有限自動機,由此以自動化的方式轉給神經形態硬體。因迪韋里說:“網路連線模式非常類似於在大腦中發現的結構。”

晶片晶片

由於神經形態晶片可以實時處理輸入的信息並作出回應,有關專家認為這項技術將有望走向實用化,從而允許機器人在複雜環境中,在不受人類遠程遙控的情況下實現自動作業。

這項技術的採用還將有望在未來讓計算機能夠在有部件損壞的情況下繼續運作,就像人類的大腦那樣,每天損失數以百萬計的腦細胞,但是其整體的思維能力卻仍然繼續正常運轉。

歐盟、美國和瑞士目前正在緊鑼密鼓地研製模擬大腦處理信息的神經網路計算機,希望通過模擬生物神經元複製人工智慧系統。這種新型計算機的“大腦晶片”迥異於傳統計算機的“大腦晶片”。它能運用類似人腦的神經計算法,低能耗和容錯性強是其最大優點,較之傳統數字計算機,它的智慧型性會更強,在認知學習、自動組織、對模糊信息的綜合處理等方面也將前進一大步。

不過也有人表示了擔憂:裝上這種晶片的機器人將來是否會在智慧型上超越人類,甚至會對人類造成威脅?

不少科學家認為,這類擔心是完全沒有必要的。就智慧型而言,目前機器人的智商相當於4歲兒童的智商,而機器人的“常識”比起正常成年人就差得更遠了。美國科學家羅伯特·斯隆日前說:“我們距離能夠以8歲兒童的能力回答覆雜問題的、具有常識的人工智慧程式仍然很遙遠。”日本科學家廣瀨茂男也認為:即使機器人將來具有常識並能進行自我複製,也不可能對人類造成威脅。值得一提的是,中國科學家周海中在1990年發表的《論機器人》一文中指出:機器人並非無所不能;它在工作強度、運算速度和記憶功能方面可以超越人類,但在意識、推理等方面不可能超越人類。另外,機器人會越來越“聰明”,但只能按照制定的原則綱領行動,服務人類、造福人類。

其他晶片

調製與偵測器技術突破,矽光子晶片互連套用指日可待。

高速光通信在過去30幾年來的發展下,已經成為有線高速信息傳輸的標準。在2000年受到美國經濟泡沫化及網路市場對頻寬需求不如預期的影響下,光通信產業與客戶端的拓展曾經沉寂一段時間。過去除政府單位或具大型網路建置的企業外,一般終端使用者直接享受高比特率傳輸的機會並不高。雖然目前高速光通信套用的領域仍以遠距離的骨幹網路服務為主,但根據目前主流產學論壇的評估,個人客戶端傳輸比特率將在2015年與2023年分別提升至1Gbit/s與10Gbit/s。

半導體公司

晶片晶片

德州儀器/TI

意法半導體/ST

飛利浦半導體/PHILIPS

恩智浦半導體/NXP

安森美半導體/ON

國際整流器公司/IR

美國國家半導體公司/NS

美國模擬器件公司/ADI

飛思卡爾/FREESCALE

美國愛特梅爾/ATMEL

賽普拉斯/CYPRESS

達拉斯/DALLAS

美信半導體/MAXIM

製備使用

晶片製備

晶片晶片

生物晶片的製備主要依賴於微細加工、自動化及化學合成技術。根據不同的使用要求,可以採用微加工技術在晶片的基底材料上加工出各種微細結構,然後再施加必要的生物化學物質並進行表面處理。而更為簡單的晶片製備如DNA晶片的製備,則是在基底上利用自動化或化學合成方法直接施加或合成必要的生物化學物質,對基底材料並不做任何微細加工。通常比較典型的DNA晶片製備方法有4種。第1種是Affymetrix公司開發的光引導原位合成法。該方法是微加工技術中光刻工藝與光化學合成法相結合的產物。第2種方法是Incyte Pharmaceutical公司採用的化學噴射法。該方法是將合成好的寡核苷酸探針定點噴射到晶片上並加以固定化來製作DNA晶片。第3種方法是史丹福大學研製的接觸式點塗法,在DNA晶片製備中通過高速精密機械手的精確移動讓移液頭與玻璃晶片接觸而將DNA探針塗敷在晶片上。第4種方法是通過使用4支分別裝有A,T,G,C核苷的壓電噴頭在晶片上並行合成出DNA探針。不管何種方法,目的都是希望能快速、準確地將探針放置到晶片上的指定位置上。

核酸樣品

分離和純化核酸樣品並不是一件容易的工作,它包括了細胞分離、破胞、脫蛋白、提取DNA等多方面的工作.在細胞分離方法上較突出的有過濾分離(如賓夕法尼亞大學研究小組開發的橫壩式過濾晶片)和介電電泳分離(利用施加在晶片上的高頻非均勻電場在不同的細胞內誘導出偶電極,導致細胞受不同的介電力作用,從而把它們從樣品中分離出來)等。

生化反應

晶片晶片

因為所用檢測儀器的靈敏度還不夠高,因此從血液或活體組織中提取的DNA在標記和套用前都需要擴增複製.例如,在對一個腫瘤的活體解剖樣品進行檢測時,需要在幾千個正常基因中找到一個異常的癌基因,很顯然這需要對樣品DNA進行必要和特有的複製才易於檢測。晶片中的核酸擴增研究已有了很大的進展,在晶片中進行PCR獲得成功的有賓夕法尼亞大學研究小組、美國加州Lawrence Livermore國家實驗室、Perkin-Elmer公司和倫敦帝國理工大學。賓夕法尼亞大學研究小組所做的擴增反應是在矽-玻璃晶片中進行的,晶片的外部加熱和冷卻採用的是計算機控制的Peltier電熱器。他們成功地在矽-玻璃晶片中完成了一系列不同的核酸擴增反應,例如RT-PCR,LCR,多重PCR和DOP-PCR.Lawrence Livermore國家實驗室加工的矽晶片採用了晶片內置式薄膜多晶矽加熱套,使其升降溫的速度可以得到極大的提高。Perkin-Elmer公司的PCR反應則是在塑膠晶片上完成的.倫敦帝國理工大學Manz領導的研究小組研製了一種樣品可在不同溫度的恆溫區間內連續流動的PCR晶片。

PCR的不足

普通的PCR有一定的不足之處,如難以實現多重擴增以及在PCR過程中存在競爭等.Mosaic Technologies公司的研究人員研究出了固相PCR系統,他們將兩個引物固化在丙烯醯胺薄膜上,並讓其與DNA模板和PCR試劑接觸,這樣便可在固相表面進行PCR反應。擴增時所合成的DNA會在引物間形成橋,從而避免了競爭問題.該系統還處於研究階段。在核酸樣品製備中另一個革新的方法是Lynx Therapeutics公司研究的大規模並行固相剋隆,該方法可以同時在樣品中克隆出成百上千個單獨的DNA片段。

檢測方法

常用的晶片檢測方法有晶片毛細管電泳分離檢測和親和結合分析。晶片毛細管電泳是1983年由Dupont公司的Pace開發出來的.隨後,瑞士的Ciba Geigy公司和加拿大的Alberta大學合作利用玻璃晶片毛細管電泳完成了對寡核苷酸的分離。首次用晶片毛細管陣列電泳檢測DNA突變和對DNA進行測序工作的是由加利福尼亞大學伯克利分校Mathies領導的研究小組完成的。通過在晶片上加上高壓直流電,他們在近2 min的時間內便完成了從118~1 353 bp的多條DNA片段的快速分離。賓夕法尼亞大學Wilding的小組與Ramsey的小組一道用晶片毛細管電泳對晶片中通過多重擴增得到的用於Duchenne-Becker肌萎縮診斷的若干DNA片段進行分離也獲得了成功。其他用晶片毛細管電泳檢測突變的外國公司和學術機構有Perkin-Elmer公司、Caliper Technologies公司、Aclara Biosciences公司和麻省理工學院等。

親和結合

對DNA晶片而言,親和結合分析主要是通過核酸之間的雜交結合來進行的.雜交的複雜程度取決於晶片上探針的長度和被測DNA片段的長度以及DNA二級結構的穩定度。利用雜交可進行雜交重複測序、DNA突變檢測和基因表達分析。雜交重複測序的過程是:將含有與探針序列互補的單鏈DNA與其他DNA的混合物置於晶片上,固化的探針就會通過與其序列互補的DNA片段雜交而將其從很複雜的混合樣品中識別出來,通過使用帶有計算機的螢光檢測系統對晶片上檢測出來的DNA樣品所發出的螢光強弱及各探針的已知序列進行分析、對照和組合就可以得知樣品DNA所含的鹼基序列。1996年Science對套用晶片雜交技術進行雜交重複測序作了報導,Chee等人在一塊固化有135 000個寡聚核苷酸探針(每個探針長度為25個核苷)的矽晶片上對長度為16.6 kb的整個人線粒體DNA進行了序列測定。每組探針之間的間隔為35 μm,重複測序精度為99%;此外通過對11個非洲人個體樣品斑點進行分析,他們發現在這些樣品中的線粒體DNA中所存在的突變多態性達505個.用生物晶片從事雜交測序的美國公司現有Affymetrix和Hyseq兩家,Affymetrix還開發了一套系統(gene chip bioinformation system),將晶片測序與生物信息學聯繫在一起,測序結果直接進入資料庫做下一步的分析。利用雜交分析DNA的一個重要套用是進行DNA突變檢測,例如Hacia等人採用由96 000個寡核苷酸探針所組成的雜交晶片,完成了對遺傳性乳腺癌和卵巢腫瘤基因BRCA1中外顯子上的24個異合突變點(單核苷突變多態性)的檢測.他們通過引入參照信號和被檢測信號之間的色差分析使得雜交的特異性和檢測靈敏度獲得了提高。用生物晶片做雜交突變檢測的美國公司有Beckman,Abbot Laboratory,Affymetrix,Nanogen,Sarnoff,Genometrix,Vysis,Hyseq,Molecular Dynamics等;英美學術機構有賓夕法尼亞大學,牛津大學,Naval Research,Whitehead Institute for Biomedical Research,Argonne國家實驗室等.利用晶片雜交對基因表達進行分析研究是DNA晶片的另一個主要用途。一般來說,對基因表達進行研究需要相對較長的雜交時間,不需要準確地測序,而主要是了解基因中獨特的Motifs結構.基因表達的分析研究給疾病診斷和藥物篩選帶來了巨大的衝擊。Lockhart等人採用固化有65 000個不同序列探針(長度為20個核苷)的晶片,定量地分析了一個小鼠T細胞中整個RNA群體中21個各不相同的信使RNA,這些專門設計的探針能與114個已知的小鼠基因雜交.分析結果發現,在誘發細胞分裂後另外20個信使RNA的表達也發生了改變。檢測結果表明該系統對RNA的檢出率為1:300 000,對信使RNA的定量基準為1:300.DeRisi等人將一個惡性腫瘤細胞線中得到的1 161個不同的cDNA探針通過機械手“刷印”到載玻片上以觀察癌基因的表達情況。在比較兩個標有不同螢光標記的細胞信使RNA群的雜交結果之後,他們對引入正常人染色體後腫瘤基因受到抑制的細胞中的基因表達結果進行了分析.微陣列晶片不僅在基因分析上獲得成功,研究人員更是將該技術與其他相關領域相結合,使得微陣列技術的套用更加廣泛。

結果

對基因晶片的製作者和用戶來說,在晶片上從事雜交所獲得的結果並不是很完美的,存在著一些問題。首先,陣列上的雜交不是一個簡單的液相反應,而是液-固反應,使得DNA鏈並不能在完全游離的情況下自然地雜交結合在一起;而且DNA的二級結構也會導致失真的雜交結果(鏈內雜交問題).針對後一個問題,人們又研究出通過使用peptide nucleic acids(PNA)探針來解決鏈內雜交問題的新方案。在PNA-DNA雜交過程中,用PNA製作的探針比用DNA作的探針更容易接近DNA的目標序列.相比之下,PNA-DNA雜交結構比DNA-DNA雜交結構更穩定,所以對錯配也就更易檢測。讓DNA在晶片表面富集是提高在晶片上DNA並行雜交速度的一個措施之一.Nanogen公司所開發的主動式電子生物晶片,可以使被檢測的DNA/RNA分子以很快的速度接近被固化的DNA探針,從而使雜交速度得到極大的提高。

信息採集

晶片晶片

大多數的DNA晶片分析採用的是螢光檢測.螢光檢測重複性好是研究人員廣泛使用的一種方法。除此之外,還有飛行時間質譜儀、光波導、二極體陣列檢測、直接電量變化檢測等.例如,美國Sequenom公司採用光敏連線技術,將探針通過光敏基團連線在晶片上。當雜交結束後,利用雷射切割釋放寡聚核苷酸並用飛行時間質譜儀進行檢測.該公司只能對較短的DNA片段進行分析,最終是否能實現對長序列DNA做分析還有待進一步努力。威斯康星大學的Smith等人也用PNA探針和飛行時間質譜儀分析了人體內酪氨酸酶基因的多態位點.不管是何種檢測系統,都需要利用一些必要的儀器與軟體,如掃描共聚焦顯微鏡可以在微米級的解析度下檢測晶片表面數以千計的探針雜交結果,很多公司也為晶片的分析開發了相應的軟體,以便快速地對雜交數據進行處理和分析。除了上述通過雜交獲得分析結果的微小陣列晶片以外,還有其他多種具有不同微結構(如微通道、反應腔、過濾器等等)的晶片正在研製和開發中,這些晶片的大小一般為1 cm2.生物晶片的研究在80年代就已開始,如杜邦公司研究的晶片毛細管電泳技術。已開發的生物晶片種類越來越多,如毛細管電泳晶片、細胞分離晶片、免疫晶片、質譜分析晶片、核酸擴增晶片等,所有這些晶片的研究與開發為以後分析儀器的微型化和縮微晶片實驗室的實現打下了良好的基礎。

發展方向

與微加工技術朝納米尺度發展一樣,某些種類的生物晶片的研究也正在朝向納米量級發展。研究人員發現一些天然分子或分子的生物自組裝能力完全可以用於製作納米器件.例如,用膠原質做導線,抗體做夾子,DNA做存儲器,膜蛋白做泵等等。雖然尚無成功的納米晶片出現.人們利用分子的自組裝特性製作了一些結構,如直徑為0.5 μm、長30 μm的脂質管;直徑0.7 μm的圓形多肽納米管和顯微分子齒輪等。這些利用分子來設計和裝配儀器零件類似物的研究,為納米晶片的開發打下了良好的基礎。

全集成

對生物晶片研究人員來說,最終的研究目標是對分析的全過程實現全集成,即製造微型全分析系統(micro total analytical systems)或縮微晶片實驗室(laboratory-on-a-chip)。在晶片的功能集成方面,已有了一批成果.首先,美國Nanogen公司、Affymetrix公司、賓夕法尼亞大學醫學院和密西根大學的科學家們通過利用在晶片上製作出的加熱器、閥門、泵、微量分析器、電化學檢測器或光電子學檢測器等,將樣品製備、化學反應和檢測3部分作了部分集成,並在此基礎上先後製作出了結構不同的縮微晶片實驗室樣機。例如,Nanogen公司的科學家採用生物電子晶片在較短時間內先通過施加高頻交流電場把微生物從人的血樣中分離出來,然後用電脈衝進行破胞處理,最後對破胞後所得的脫氧核糖核酸進行片段化和雜交檢測。該實驗的成功是生物晶片研究領域的一大突破,它向人們展示了用生物晶片製作縮微實驗室的可能性。

重要價值

生物晶片技術另外一個重要、且具有很強套用價值的發展方向就是為新藥的開發提供高通量乃至超高通量篩選的技術平台。該項技術是將生物晶片技術所具有的高集成度與組合化學技術、受體結合分析及機器人自動化技術等相結合而產生的。組合化學是利用高分子載體快速同步合成先導物的類似物和衍生物的一種化學方法,它使過去的衍生物個體化合成方式發展成以串聯和並聯方式同步合成數以千計乃至數萬個化合物的組合合成方式.反應後先對混合物進行分組篩選,然後根據生物活性再決定是否對個別化合物進行分離純化。這種根據母體化合物結構快速合成化合物群體,其結構範圍又可以預測的方法能很快建立起龐大的化學衍生物庫,使得先導化合物的化學修飾進程得以大大加快.利用生物晶片技術還能對天然植物成分進行篩選和分析,這在中藥的現代化發展中非常有用。生物晶片技術的介入及相關的微量液體分配技術及各種檢測技術的採用,將使新藥的研究與開發在技術上有一個較大的突破,從而加速新藥篩選市場的開發,已有多家公司正在從事這類研究與開發工作。

研究展望

生物晶片技術是一項綜合性的高新技術,它涉及生物、化學、醫學、精密加工、光學、微電子技術,信息等領域,是一個學科交叉性很強的研究項目。雖然生物晶片的研究已有了巨大的發展,但一些相關技術如檢測技術的發展制約了生物晶片技術的進一步發展.這是因為隨著晶片集成度的提高,所用反應物量的減少,其產生的信號也越來越微弱,因而,對高精度檢測器的要求迫在眉睫。此外,微加工技術、晶片的封裝和保存等也是在生物晶片的研發中應注重的方面.經過近十多年的不懈努力,生物晶片技術已開始從不成熟逐步走向成熟,並已開始給生命科學研究的許多領域開始帶來衝擊甚至是革命。2013年1月Nature Genetics出了一期關於微陣列晶片技術的增刊,全面介紹了該技術的發展狀況及幾個主要套用領域,如重複測序和突變檢測、基因表達分析、新藥開發、生物信息學、群體遺傳學研究等.由此我們可以看出微陣列晶片技術的重要性。對於生物晶片而言,微陣列晶片才只是其中一種檢測晶片,與其並級的還有其他多種具有不同功能的晶片.單是其中一種技術就有如此重大的影響力,對生物晶片技術來說,它所能帶來的重大意義和深遠影響將是不可估量的。從樣品的製備、化學反應到檢測這三部分的分部集成已實現,全集成已初見端倪.到21世紀生物晶片市場的銷售將達百億美元以上,所以世界各國的公司、研究機構都在積極地進行研究、申請專利、開發新產品,爭取早日登入市場。較早涉足該領域的以美國為首的英、加、荷、德、日等幾個國家已經取得了令人眩目的成就.面對這樣的情況,我國應及早投入一定的財力、人力和物力,爭取在該領域中占有一席之地,避免出現在很多高技術產業中那樣技術幾乎全被外國人壟斷的局面。爭取在基因和蛋白質表達晶片,微縮晶片實驗室和超高通量藥物篩選等方面有自己獨到的創新和作為。

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