製藥工藝學[化學工業出版社2007年出版圖書]

《製藥工藝學》是化學工業出版社2007年出版圖書。

內容簡介

製藥工藝是把藥物產品化的一個技術過程，是現代醫藥行業的關鍵技術領域。本書詳細、全面地闡述了工藝原理及工藝過程，並介紹了典型產品套用實例。
緒論介紹製藥工藝學在整個藥品生產製造的流程工業中的地位和重要性，製藥工藝的種類、特點及所涵蓋的內容等。化學製藥工藝篇，按反應與合成關係進行內容設計，包括化學製藥工藝路線的設計與選擇、化學製藥的工藝研究、手性製藥技術，典型工藝包括氯黴素、紫杉醇、頭孢氨苄、甾體激素等8個產品的生產套用舉例。生物技術製藥工藝篇，按上下游關係進行內容設計，包括微生物發酵製藥、基因工程製藥、動物細胞培養製藥工藝等。典型產品工藝有青黴素、維生素C、谷氨酸，重組人干擾素、重組人生長激素和胰島素，重組人紅細胞生成素、單克隆抗體和疫苗等。共性技術篇，按生物技術製藥和化學製藥工藝的共性技術需求進行內容設計，包括反應器、製藥工藝計算、製藥工藝放大研究和三廢處理工藝等。

目錄

第一章緒論1
1.1製藥工藝學概述1
1.1.1製藥工藝學的研究對象1
1.1.2製藥工藝學的研究內容1
1.1.3製藥工藝的類別2
1.2天然提取製藥技術發展4
1.3化學合成製藥技術發展4
1.3.1全合成製藥5
1.3.2半合成製藥5
1.3.3手性製藥5
1.4生物技術製藥發展6
1.4.1生物技術藥物6
1.4.2微生物發酵製藥7
1.4.3酶工程技術製藥7
1.4.4細胞培養技術製藥7
1.4.5基因工程技術製藥8
1.5製藥工業的發展9
1.5.1國外製藥工業9
1.5.2中國製藥工業13
1.6製藥技術展望14
1.6.1創新藥物研究14
1.6.2抗體工程製藥技術15
1.6.3製藥工藝的新技術及其改造16
思考題17
參考文獻17
第一篇化學製藥工藝
第二章化學製藥工藝路線的設計和選擇21
2.1概述21
2.2化學製藥工藝路線的設計21
2.2.1類型反應法22
2.2.2分子對稱法23
2.2.3追溯求源法24
2.2.4模擬類推法25
2.3化學製藥工藝路線的評價與選擇25
2.3.1工藝路線的評價標準26
2.3.2化學反應類型的選擇26
2.3.3合成步驟和總收率26
2.3.4原輔材料供應28
2.3.5原輔材料更換和合成步驟改變28
思考題28
參考文獻28
第三章化學製藥的工藝研究29
3.1概述29
3.2反應物的濃度與配料比30
3.2.1化學反應過程30
3.2.2反應物濃度與配料比的確定32
3.3反應溶劑和重結晶溶劑33
3.3.1常用溶劑的性質和分類33
3.3.2反應溶劑的作用和選擇34
3.3.3重結晶溶劑的選擇35
3.4反應溫度和壓力35
3.4.1反應溫度35
3.4.2反應壓力37
3.5催化劑37
3.5.1催化劑與催化作用37
3.5.2酸鹼催化劑39
3.5.3相轉移催化39
3.6藥品質量管理和工藝研究中的特殊
試驗42
3.6.1藥品質量管理42
3.6.2工藝研究中的特殊試驗43
思考題44
參考文獻44
第四章手性製藥技術45
4.1概述45
4.1.1手性及其標記45
4.1.2手性化合物的立體異構體46
4.1.3手性藥物活性研究48
4.2化學法製備手性藥物49
4.2.1化學拆分49
4.2.2手性源的不對稱反應51
4.2.3手性輔助劑的不對稱反應51
4.2.4手性試劑的不對稱反應52
4.2.5不對稱催化反應52
4.2.6雙不對稱誘導反應53
4.3生物酶法製備手性藥物54
4.3.1酶法拆分54
4.3.2酶催化的還原反應54
4.3.3酶催化的氧化反應55
4.3.4酶催化的不對稱加成反應55
4.3.5酶催化的轉氨基化作用55
思考題56
參考文獻57
第五章氯黴素生產工藝58
5.1概述58
5.2合成路線及其選擇58
5.2.1以具有苯甲基結構的化合物為原
料的合成路線59
5.2.2以具有苯乙基結構的化合物為原
料的合成路線60
5.3對硝基苯乙酮的生產工藝原理及其
過程62
5.3.1對硝基乙苯的製備62
5.3.2對硝基苯乙酮的製備64
5.4對硝基α乙醯氨基β羥基苯丙酮的
生產工藝原理及其過程66
5.4.1對硝基α溴代苯乙酮的製備66
5.4.2對硝基α氨基苯乙酮鹽酸鹽的
製備67
5.4.3對硝基α乙醯氨基苯乙酮的製備68
5.4.4對硝基α乙醯氨基β羥基苯丙
酮的製備69
5.5氯黴素的生產工藝原理及其過程70
5.5.1DL蘇型1對硝基苯基2氨基
1,3丙二醇的製備70
5.5.2DL蘇型1對硝基苯基2氨基
1,3丙二醇的拆分73
5.5.3氯黴素的製備75
5.6綜合利用與“三廢”處理76
5.6.1鄰硝基乙苯的利用76

5.6.2L（+）對硝基苯基2氨基1,3
丙二醇的利用76
5.6.3氯黴素生產廢水的處理和氯苯的
回收77
思考題77
參考文獻77
第六章紫杉醇生產工藝78
6.1概述78
6.1.1紫杉醇類藥物78
6.1.2紫杉醇的生產工藝路線79
6.2紫杉醇的側鏈原料製備工藝81
6.2.1非手性側鏈製備工藝81
6.2.2手性側鏈製備工藝81
6.2.3側鏈前體物製備工藝82
6.3紫杉醇半合成工藝過程與質量控制83
6.3.1紫杉醇半合成工藝流程84
6.3.2β內醯胺型側鏈前體的製備與質
量控制85
6.3.3母環原料的保護與質量控制88
6.3.4紫杉醇的製備工藝與質量控制89
思考題90
參考文獻90
第七章半合成抗生素生產工藝92
7.1概述92
7.1.1頭孢菌素的研究92
7.1.2頭孢菌素類的生產工藝路線93
7.2頭孢菌素C的發酵工藝95
7.2.1頭孢菌素C的化學結構及理化
性質95
7.2.2工藝流程95
7.2.3發酵工藝與控制95
7.37氨基頭孢烷酸的生產工藝96
7.3.17氨基頭孢烷酸的合成路線96
7.3.2工藝流程97
7.3.3工藝過程與控制97
7.4頭孢氨苄的生產工藝98
7.4.1化學結構與臨床套用98
7.4.2工藝路線的選擇99
7.4.3苯甘氨醯氯與7ADCA縮合
路線的生產工藝99
思考題101
參考文獻101
第八章甾體激素生產工藝103
8.1概述103
8.1.1甾體類藥物的結構與臨床套用103
8.1.2甾體化合物的生產工藝路線
研究103
8.2氫化可的松生產工藝104
8.2.1氫化可的松的結構104
8.2.2原料的選擇105
8.2.3半合成路線研究105
8.2.4路線1的生產工藝與控制106
8.2.5路線2的生產工藝與控制108
思考題109
參考文獻109
第九章其他典型合成藥物生產工藝110
9.1加替沙星的生產工藝110
9.1.1概述110
9.1.2工藝原理與合成路線110
9.1.3工藝過程與控制111
9.1.4三廢處理113
9.1.5生產工藝流程113
9.2苯磺酸氨氯地平的生產工藝113
9.2.1概述113
9.2.2工藝原理與合成路線114
9.2.3工藝過程與控制115
9.2.4三廢處理116
9.3奧美拉唑的生產工藝116
9.3.1概述116
9.3.2合成路線116
9.3.3工藝過程與控制116
9.3.4三廢處理117
9.4格列吡嗪的生產工藝118
9.4.1概述118
9.4.2工藝原理與合成路線118
9.4.3工藝過程與控制118
9.4.4三廢處理119
9.5伏立康唑的生產工藝119
9.5.1概述119
9.5.2工藝原理與合成路線119
9.5.3工藝過程與控制120
9.5.4三廢處理121
思考題121
參考文獻121
第二篇生物技術製藥工藝
第十章微生物發酵製藥工藝125
10.1概述125
10.1.1微生物發酵製藥125
10.1.2發酵製藥的基本過程126
10.2製藥微生物生長與生產的關係126
10.2.1製藥微生物發酵的基本特徵127
10.2.2製藥微生物的生長動力學127
10.2.3基質利用的動力學129
10.2.4生長與產物的關係模型130
10.2.5代謝產物的生物合成131
10.3製藥微生物菌種的建立134
10.3.1新藥生產菌的選育134
10.3.2菌種保存137
10.3.3菌種庫建立與質量控制138
10.3.4菌種保存機構139
10.4製藥微生物培養基製備140
10.4.1微生物培養基的成分140

10.4.2微生物培養基的種類141
10.4.3影響培養基質量的因素142
10.4.4發酵培養基的配製143
10.5滅菌工藝144
10.5.1常用滅菌方法與原理144
10.5.2培養基的滅菌操作146
10.5.3空氣過濾滅菌148
10.6製藥微生物發酵培養技術150
10.6.1種子製備150
10.6.2種子質量控制151
10.6.3微生物培養技術152
10.6.4發酵培養的操作方式152
10.7發酵工藝過程的檢測與控制154
10.7.1發酵過程的主要控制參數與
檢測154
10.7.2雜菌檢測與污染控制156
10.7.3菌體濃度的影響及其控制158
10.7.4發酵溫度的影響及其控制159
10.7.5發酵pH的影響及其控制160
10.7.6溶解氧的影響與控制161
10.7.7CO2的影響及其控制163
10.7.8補料的作用和控制164
10.7.9泡沫的影響及其控制165
10.7.10發酵終點與控制166
思考題167
參考文獻167
第十一章抗生素髮酵生產工藝168
11.1概述168
11.1.1抗生素的定義與命名168
11.1.2抗生素的分類168
11.1.3抗生素的化學結構169
11.1.4抗生素生產的技術需求169
11.2青黴素的發酵生產工藝171
11.2.1青黴素的研究171
11.2.2青黴素生產菌的特性172
11.2.3青黴素的發酵工藝過程173
11.2.4青黴素的分離純化工藝過程175
11.3鏈黴素的發酵生產工藝175
11.3.1鏈黴素的研究175
11.3.2鏈黴素的發酵工藝過程176
11.3.3鏈黴素的分離純化工藝過程177
11.4紅黴素的發酵生產工藝177
11.4.1紅黴素的研究177
11.4.2紅黴素的發酵工藝過程178
11.4.3紅黴素的分離純化工藝過程179
11.5四環素的發酵生產工藝180
11.5.1四環素的研究180
11.5.2四環素的發酵工藝過程180
11.5.3四環素的分離純化工藝過程181
思考題181
參考文獻182
第十二章胺基酸發酵生產工藝183
12.1概述183
12.1.1胺基酸的種類與命名183
12.1.2胺基酸的物理化學性質184
12.1.3胺基酸生產工藝研究185
12.1.4胺基酸工業現狀185
12.2谷氨酸的發酵生產工藝186
12.2.1谷氨酸生產菌的特性186
12.2.2谷氨酸的發酵工藝過程186
12.2.3谷氨酸的分離純化工藝過程187
12.3賴氨酸的發酵生產工藝187
12.3.1賴氨酸生產菌的特性187
12.3.2賴氨酸的發酵工藝過程187
12.3.3賴氨酸的分離純化工藝過程188
思考題188
參考文獻188
第十三章維生素髮酵生產工藝190
13.1概述190
13.1.1維生素的種類190
13.1.2維生素的生理功能190
13.1.3維生素的生產工藝研究190
13.1.4維生素生產現狀191
13.2維生素C的生產工藝191
13.2.1維生素C的理化性質191
13.2.2維生素C生產工藝路線的
研究192
13.2.3兩步發酵生產工藝過程194
13.3維生素B2的發酵生產工藝196
13.3.1維生素B2的理化性質196
13.3.2維生素B2生產工藝路線的
研究196
13.3.3維生素B2的發酵工藝過程196
13.3.4維生素B2的分離純化工藝
過程197
13.4維生素B12的發酵生產工藝197
13.4.1維生素B12的理化性質197
13.4.2維生素B12生產工藝路線的
研究197
13.4.3維生素B12的發酵工藝過程197
13.4.4維生素B12的分離純化工藝
過程198

思考題198
參考文獻198
第十四章基因工程製藥工藝199
14.1基因工程製藥微生物表達系統199
14.1.1大腸桿菌系統199
14.1.2酵母系統202
14.2基因工程大腸桿菌的構建205
14.2.1構建的基本過程205
14.2.2目標基因的克隆206
14.2.3表達載體構建210
14.2.4工程菌的篩選鑑定212
14.2.5工程菌構建的質量控制214
14.3基因工程菌的發酵培養與控制214
14.3.1基因工程菌發酵培養基組成214
14.3.2基因工程菌發酵工藝與控制215
14.3.3產物的表達誘導與發酵終點
控制216
思考題216
參考文獻217
第十五章重組人干擾素生產工藝218
15.1概述218
15.1.1干擾素的種類218
15.1.2干擾素的生物學活性219
15.1.3干擾素的臨床套用221
15.1.4干擾素的生產工藝研究222
15.2基因工程假單胞桿菌的構建222
15.2.1基因工程假單胞桿菌菌種
建立222
15.2.2基因工程菌的特性223
15.3重組人干擾素α2b的發酵工藝224
15.3.1菌種庫的建立及保存224
15.3.2工作菌種庫的建立及保存224
15.3.3重組人干擾素α2b的發酵
工藝過程224
15.3.4重組人干擾素α2b的發酵
工藝控制225
15.4重組人干擾素α2b的分離純化
工藝226
15.4.1重組人干擾素α2b的分離
工藝過程226
15.4.2重組人干擾素α2b分離
工藝控制226
15.4.3重組人干擾素α2b純化
工藝過程227
15.4.4重組人干擾素α2b的純化
工藝控制228
15.5重組人干擾素α2b的基因工程
大腸桿菌發酵生產工藝229
15.5.1基因工程大腸桿菌的構建229
15.5.2工程菌的發酵工藝過程與
控制229
15.5.3分離工藝過程與控制229
15.5.4純化工藝過程與控制 230
15.5.5重組人干擾素α2b的質量
控制231
15.6重組人干擾素β和重組人干擾
素γ生產工藝231
15.6.1重組人干擾素β的生產工藝231
15.6.2重組人干擾素γ生產工藝232
15.7干擾素製劑研究232
15.7.1干擾素的注射製劑233
15.7.2長效干擾素製劑233
15.7.3鼻腔內給藥系統233
15.7.4其他上市製劑234
15.7.5研發中的干擾素製劑234
思考題235
參考文獻235
第十六章重組人胰島素和重組人生長激素
生產工藝236
16.1重組人胰島素236
16.1.1胰島素的生物合成236
16.1.2重組人胰島素的臨床套用236
16.1.3重組人胰島素製劑237
16.2重組人胰島素的生產工藝238
16.2.1大腸桿菌系統生產重組人胰
島素238
16.2.2酵母系統生產重組人胰島素239
16.2.3重組人胰島素質量控制239
16.3重組人生長激素240
16.3.1生長激素的生物合成240
16.3.2重組人生長激素的研究241
16.3.3重組人生長激素的臨床套用242
16.4重組人生長激素的生產工藝242
思考題243
參考文獻243

第十七章動物細胞培養製藥工藝244
17.1製藥動物細胞的表達系統與特徵244
17.1.1動物細胞的特徵244
17.1.2昆蟲細胞表達系統247
17.1.3哺乳動物細胞表達系統248
17.2基因工程動物細胞系的構建252
17.2.1表達載體的構建252
17.2.2轉染與培養253
17.2.3篩選與鑑定254
17.3動物細胞培養基的製備254
17.3.1動物細胞培養基的成分254
17.3.2動物細胞培養基的種類255
17.3.3動物細胞培養基的質量控制259
17.4動物細胞的培養技術260
17.4.1動物細胞生長的基質依賴性260
17.4.2動物細胞的實驗室培養技術261
17.4.3動物細胞的大規模培養技術262
17.4.4動物細胞培養的操作方式264
17.5動物細胞培養過程的檢測與工藝
控制264
17.5.1細胞生長狀態的檢測與控制265
17.5.2微生物污染的檢測與防止265
17.5.3培養基成分檢測與代謝控制266
17.5.4攪拌剪下的檢測與控制267
17.5.5溶解氧的檢測與控制267
17.5.6溫度的檢測與控制268
17.5.7pH值的檢測與控制268
17.5.8目標產物的檢測與控制269
思考題269
參考文獻269
第十八章重組人紅細胞生成素生產工藝271
18.1概述271
18.1.1紅細胞生成素的種類271
18.1.2紅細胞生成素的臨床套用272
18.1.3紅細胞生成素的理化性質273
18.1.4重組人紅細胞生成素的表達
研究275
18.2重組人紅細胞生成素表達細胞系
的構建275
18.2.1重組人紅細胞生成素表達載體
的構建275
18.2.2重組人紅細胞生成素表達細胞
系的建立275
18.3CHO細胞培養過程與工藝控制276
18.3.1種子細胞製備276
18.3.2連續培養工藝過程276
18.3.3培養工藝控制要點277
18.4重組人紅細胞生成素的分離純化工
藝過程與質量控制277
18.4.1重組人紅細胞生成素的分離
工藝277
18.4.2重組人紅細胞生成素的純化
工藝277
18.4.3重組人紅細胞生成素的活性
檢測278
18.4.4重組人紅細胞生成素的製劑278
思考題278
參考文獻278
第十九章抗體藥物製備工藝280
19.1概述280
19.1.1抗體與抗原280
19.1.2抗體的結構281
19.1.3抗體製備技術的發展281
19.2鼠源單克隆抗體的製備282
19.2.1雜交瘤細胞系的建立283
19.2.2雜交瘤細胞的培養工藝284
19.2.3單克隆抗體的分離純化工藝285
19.3基因工程抗體285
19.3.1鼠源抗體的人源化285
19.3.2小分子抗體286
19.3.3融合抗體287
思考題288
參考文獻288
第二十章疫苗製備工藝290
20.1概述290
20.1.1疫苗的發展歷史290
20.1.2疫苗的分類290
20.1.3疫苗製備的基本過程291
20.1.4疫苗的配伍與劑型291
20.2疫苗菌毒株的建立292
20.2.1病原細菌的分離292
20.2.2百日咳菌的分離293
20.2.3B群鏈球菌和肺炎球菌的
分離293
20.2.4病毒的分離294
20.2.5生產疫苗所用微生物和
細胞種子的保存296
20.3細菌性疫苗製備工藝296
20.3.1菌體的培養方法296
20.3.2百日咳疫苗製備工藝296

20.3.3破傷風類毒素製備工藝299
20.3.4卡介苗製備工藝301
20.4病毒性疫苗製備工藝302
20.4.1流感病毒滅活疫苗製備工藝302
20.4.2流感病毒減毒活疫苗製備
工藝303
20.4.3水痘減毒活疫苗製備工藝304
20.5基因工程重組B肝疫苗的製備
工藝304
20.5.1抗原的表達載體與宿主細胞304
20.5.2酵母系統生產重組B肝疫苗305
20.5.3CHO細胞生產重組B肝疫苗305
思考題306
參考文獻306
第三篇共性技術
第二十一章反應器309
21.1概述309
21.2反應器的分類和結構特點309
21.2.1根據相態及催化劑分類309
21.2.2根據流體流動或混合狀況
分類310
21.2.3根據反應器結構特徵及動力
輸入方式分類310
21.3發酵罐設計與分析312
21.3.1通氣攪拌罐的結構特徵312
21.3.2攪拌功率316
21.4攪拌釜的設計與分析318
21.4.1結構特徵318
21.4.2設計要點318
21.4.3過程分析319
21.5其他反應器320
21.5.1鼓泡塔生物反應器320
21.5.2氣升式生物反應器320
21.5.3固定床生物反應器322
21.5.4流化床生物反應器322
21.5.5中空纖維生物反應器323
思考題324
參考文獻324
第二十二章製藥工藝計算325
22.1製藥工藝設計圖325
22.1.1製藥工藝流程圖325
22.1.2設備布置設計329
22.1.3管路布置圖329
22.2物料衡算329
22.2.1物料衡算的理論基礎330
22.2.2計算基準及設備操作時間330
22.2.3收集相關計算數據330
22.2.4計算步驟331
22.3能量衡算333
22.3.1能量衡算的理論基礎333
22.3.2計算過程334
22.4製藥工藝經濟性評價336
22.4.1產品成本的經濟分析337
22.4.2基建投資費用的經濟分析337
22.4.3工藝經濟效果綜合分析337
思考題339
參考文獻339
第二十三章製藥工藝放大研究340
23.1概述340
23.1.1中試放大的概念340
23.1.2工業化製藥對工藝的要求340
23.1.3影響中試的因素340
23.2中試放大的研究方法341
23.2.1逐級經驗放大341
23.2.2相似模擬放大342
23.2.3化學反應器的放大343
23.2.4生物反應器的放大343
23.2.5數學模擬放大345
23.3中試的研究內容345
23.3.1中試的前提條件345
23.3.2工藝路線和單元反應操作方
法的驗證與複審346
23.3.3設備材質與形式的選擇346
23.3.4攪拌器形式與攪拌速度346
23.3.5反應條件的最佳化346
23.3.6操作方法的確定347
23.3.7原輔料和中間體質量控制347
23.3.8分離純化方法與工藝流程的
確定347
23.4制定生產工藝規程347
23.4.1生產工藝規程的概念347
23.4.2生產工藝規程的主要作用348
23.4.3生產工藝規程的原始資料和
基本內容348
23.4.4生產工藝規程的制定和修訂350
思考題351
參考文獻351
第二十四章三廢處理工藝352
24.1製藥工業的清潔生產352
24.1.1清潔生產的概念352
24.1.2製藥工業清潔生產的重要性353
24.2製藥企業末端污染的治理技術353
24.2.1末端污染353
24.2.2末端污染物354
24.2.3末端污染的控制技術355
24.3廢水處理工藝355
24.3.1生物技術製藥的廢水355
24.3.2化學製藥的廢水361
24.3.3中成藥製藥的廢水364
24.4廢氣處理工藝365
24.4.1含塵廢氣處理技術365
24.4.2含無機物廢氣處理技術367
24.4.3含有機物廢氣處理技術368
24.5廢渣處理工藝371
24.5.1回收和綜合利用371
24.5.2無害化處理372
思考題373
參考文獻373