資料來源與選擇 國內外本領域的研究論文及綜述、論著。
資料引用 引用國內外學術刊物上發表的論文及綜述39篇，論著6本。
航空藥理學資料綜合 將國外研究進展分五個方面介紹：精神藥物（中樞興奮藥與催眠藥）戰時套用；核化條件下防護藥物（止嘔藥與神經毒劑防護藥）的航空工效學評價與套用；抗運動病藥的評價與套用；降壓藥與降脂藥的套用；飛行人員用藥規定的制訂與飛行事故藥物、毒物檢測。對我國航空藥理學的主要研究成就和我國特色的中藥在航空醫學上的套用作了介紹，並提出了加強該領域研究的建議。
【關鍵字】 航空航天藥理學 藥物 飛行工作能力
【中國圖書資料分類法分類號】 R859
Advances of aviation pharmacological research
ZHAN Hao.
Institute of Aviation Medicine, Air Force,Beijing 100036
Objective Advances in aviation pharmacological research home and abroad were reviewed and suggestions on research of this field in our country were put forward. Literature resource and selection Research papers,reviews and written research reports in this field. Literature quotation Thirty-nine published papers and 6 written research reports were cited. Literature synthesis Advances abroad were summarized in 5 areas: the application of psychoactive drugs (central stimulants and hypnotics) during war time, aviation ergonomical evaluation and application of protective drugs against nuclear and chemical warfare, evaluation and application of anti-motion sickness drugs, application of hypotensors and hypolipemic agents, enaction on drugs administration and drug or toxic identification after aircraft accidents in aircrew. Status and countermeasures on aviation pharmacological research in our country were introduced. Conclusions Significant advances have been obtained in military and civil aviation pharmacology in recent years. Great efforts should be made to elevate the levels of research and application of this field in our country.
【Key words】 Aerospace pharmacology Drug Flight performance
早在1961年，美國學者 Schmidt 提出了 aviation pharmacology (航空藥理學)和 aviation pharmacologist(航空藥理學家)等名詞，並對第二次世界大戰期間飛行人員用藥及航天員的用藥問題提出了總結性的觀點［1］。近半個世紀以來航空藥理學研究的發展說明，它是藥理學與航空醫學交叉滲透的產物，在理論上應屬於藥理學範疇，在套用上與軍事和民用航空實踐密切相關。基於藥理學和航空醫學的定義可以認為，航空藥理學是研究航空條件下或在航空應激因素影響下藥物與機體相互作用的學科，目前側重於研究藥物對飛行工作能力的影響，並通過合理用藥來提高飛行人員的工作能力。現就該領域國外的主要研究進展及我國的現狀和對策綜述為下。
一、國外航空藥理學的主要研究進展
1.套用精神藥物調節飛行人員睡眠和抗疲勞，以保持和提高飛行人員在高技術條件下的局部戰爭中的作戰能力：高技術條件下的局部戰爭中，飛行人員要作跨時區遠距離飛行，或在一段時間(數日或數周)內正常睡眠節律紊亂條件下重複飛行，睡眠不足與疲勞問題非常突出，加之應激反應的干擾會加重疲勞，削弱飛行人員的戰鬥力。英、美、法等國空軍飛行人員在近代幾次高技術條件下的局部戰爭中(馬島戰爭、海灣戰爭等)均使用了短效類催眠藥以調節睡眠和中樞興奮藥以抗疲勞，這已成為戰時航空衛生保障的一項重要措施［2,3］。即使象美軍空襲利比亞那樣的一次性長時間夜航，亦在飛行前晝間要求飛行人員服用催眠藥以充分睡眠休息，同時在持續夜航中使用興奮藥抗疲勞和提高中樞覺醒狀態［4］。英國皇家空軍航空醫學研究所的研究認為，作息模式的處理和催眠藥物可以保持好睡眠，但不足以在長時間夜航飛行中充分保證警覺，還應合理使用興奮藥［5］。戰時飛行人員用藥的種類包括短效類的鎮靜催眠藥速可眠、甲羥安定和三唑侖等，中樞興奮藥右鏇苯丙胺、咖啡因和莫達非尼等。其中，由法國研製的新型中樞α1 受體激動劑莫達非尼是迄今最好的抗疲勞藥物，可維持工效數十小時，無明顯不良反應，長期用藥不易產生成癮和依賴，已受到北約軍隊的重視。另據英國的研究，擬多巴胺藥物pemoline在持續緊張飛行任務中具有潛在套用價值［6］。此外，新型催眠藥左比坦和佐匹克隆被認為是安全有效的催眠藥［7］。目前的研究表明，褪黑素具有調節生物節律和減輕飛行人員時差反應的效果［8］，但美國航空醫學專家對飛行人員使用褪黑素的問題持慎重態度，認為其長期效應尚待進一步研究［9］。
2.核化生條件下飛行人員防護藥物的航空工效學評價：核化生條件下，套用藥物預防輻射引起的嘔吐，對抗毒劑的殺傷作用，從而提高飛行人員的工作能力和保障生命安全具有重要的軍事套用價值，但這些防護藥物本身對飛行工作能力的影響需進行系統研究。美國空軍阿姆斯特朗實驗室對止吐藥競爭性5-羥色胺3(5-HT3)受體阻斷劑格雷西隆(granisetron)和樞復寧(ondansetron)的研究表明，健康成人對這兩種藥物的耐受性好，未見認知、精神運動和主觀感覺方面的副作用［10］，這兩種藥物亦對9名飛行員在F-16模擬器上的飛行能力無不良影響［11］，說明在高度輻射危險的條件下，服用這兩種藥物預防嘔吐是較為安全的。有關臨床資料和動物實驗證實，5-HT3受體阻斷劑對X-線、γ-線及中子輻射引發的噁心、嘔吐均有較好的預防作用。飛行人員通常採用著防化服的方法來預防化學或生物戰劑的毒害，但在極其危險的條件下還需加服防護藥物才能確保全全。美國空軍對神經性毒劑(nerve agents)防護藥阿托品、吡啶斯的明、解磷定和氯磷定對人體視覺及中樞功能、在不同溫濕度環境中人體體溫調節能力、+GZ耐力、模擬及實際飛行能力的影響進行了大量研究，其中對可逆性膽鹼酯酶抑制劑吡啶斯的明的研究尤為系統和深入。研究結果表明，單一劑量的吡啶斯的明(30 mg)對戰術運輸機飛行人員的飛行操縱和生理功能無不良影響［12］，重複用藥4天對人體+GZ耐力無明顯副作用［13］，用藥後短期暴露於輕度缺氧條件亦不損害人體的操作能力［14］，說明服用該藥飛行是安全的。海灣戰爭中美軍(包括飛行人員)實際用藥後不良反應的調查表明，胃腸道症狀是主要的副作用，另外還可出現輕度體溫升高，不過，不影響高溫艙中的運動耐力，但這些不良反應亦與沙漠環境溫度過高、參戰人員心理應激反應較重有關［15］。
3.抗運動病藥對飛行工作能力的影響：由於各種運動環境均可誘發運動病，所以安全有效的抗運動病藥在軍事醫學、航空航天醫學等領域均有套用價值。研究表明，抗膽鹼藥、組胺H1受體阻斷藥、腎上腺素能受體激動藥以及桂利嗪(鈣拮抗劑)、苯妥因(抗癲癇藥)和卡溫通(腦血管擴張藥)等均有一定的抗運動病效果，同時亦對中樞認知和操作功能有一定的副作用，其中對東莨菪鹼及其複方製劑的評價最為系統。以抗科里奧利(Coriolis)剌激誘發的運動病為例，單用東莨菪鹼1 mg可使頭動次數增加183次，若與10 mg苯丙胺合用可使頭動次數增加到201次［16］。在拋物線飛行(產生0 G、1 G、1.8 G、2.0 G)條件下,頰黏膜含服1 mg東莨菪鹼可明顯減輕噁心和嘔吐症狀［17］。自70年代以來，口服0.3 mg東莨菪鹼加5 mg苯丙胺被定為預防航天運動病的最佳用藥方案［18］。從認知和操作功能的研究來看，東莨菪鹼片劑及貼敷劑均有一定的副作用，而與苯丙胺合用後可以得到改善［19］。目前，飛行人員最常用的抗運動病藥為0.3～0.6 mg東莨菪鹼與5～10 mg苯丙胺合用，或異丙嗪與麻黃鹼各25 mg合用，提前1 h口服。但抗運動病藥不做為飛行人員常規用藥，在飛行人員適應新運動環境之前用藥可防止條件性運動病，空降兵部隊在惡劣天氣作長時間低空飛行時，用藥可有助於保持旺盛的戰鬥力到達戰區或目的地［20］。
4.降壓藥與降血脂藥在飛行人員中的套用：飛行職業的特殊性使飛行人員的高血壓、高血脂等病症較為突出，而心血管功能又與飛行耐力密切相關，用藥取得療效與保證飛行安全存在矛盾。但隨著大量安全有效的抗高血壓藥物的出現，許多過去因高血壓而喪失資格的飛行員，現在仍能參加飛行，特別是許多良性高血壓，對利尿劑、β-受體阻斷劑、鈣拮抗劑等有良好反應［21］。80年代中期以前，飛行人員的抗高血壓藥僅限於利尿劑和β-受體阻斷劑，且高性能噴氣式戰鬥機飛行員只能用利尿劑；80年代後期，鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)被推薦到飛行人員中使用；1991年，ACEI被獲準在英國空軍飛行人員中使用［22］。一般來說，化學結構親水性的β-受體阻斷劑中樞副作用相對較輕，但有研究表明吲哚洛爾亦對直升機飛行操縱具有一定的副作用［23］。正常血壓者服用卡托普利後+GZ耐力(收緊慢增長率)有明顯降低［24］，因而高性能戰鬥機與特技飛行的飛行員服用此類藥物應注意+GZ耐力的變化。服用降壓藥物後能否在隊飛行是很受航空醫師關注的問題。目前總的趨勢是有選擇性地部分接受降壓藥(利尿劑和β-阻斷劑)在飛行人員中使用。美國聯邦航空局(FAA)規定，正在服用可接受的降壓藥的飛行人員為能控制血壓且無明顯的副作用，FAA允許體檢醫師向其頒發二級或三級體檢合格證。澳大利亞民用航空法規定申請體檢合格證的飛行人員必須血壓正常，需用藥物控制血壓的要經民用航空醫學主任批准，體檢鑑定時應考慮藥物的副作用，作特技飛行的飛行員不能使用β-阻斷劑。加拿大空軍認為β-阻斷劑可用於非高性能機種飛行人員的高血壓病患者。《中國民航民用航空飛行人員體檢鑑定標準(GB 16408.1-1996)》中規定，應首選噻嗪類利尿劑，需服用其它降壓藥治療的應暫停飛行。動物實驗的結果說明，冠脈擴張藥潘生丁並不能改善+GZ暴露下的冠脈流量，反而使動脈血壓降低和大部分內臟血流灌注不足，在飛行人員用藥時亦應注意對+GZ耐力的影響［25］。對於軍事飛行人員，尤其是噴氣式或高性能飛機飛行員，應首選結合膽汁酸的降脂藥，因其已在臨床上長期使用，療效較好且安全，但攜帶不便，易產生胃腸症狀，不易被飛行人員接受。苯氧異丁酸類衍生物和羥甲戊二醯輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑具有更強的降脂作用，且易於接受，短期和中長期用藥的嚴重副作用較少，可推薦飛行人員使用［26］。總之，飛行人員服用心血管藥物治療期間應限制飛行，並結合治療後的心血管功能和整體健康狀態重新考慮飛行資格。關於在隊飛行期間的用藥方案應在較系統的航空藥理學研究的基礎上制訂，並由管理機關批准。
5.由權威機構制定飛行人員用藥規定，重視對飛行人員用藥(毒品)、酒精的監測與事故分析，以確保飛行安全：美國是基於食品藥品管理局(FDA)批准的藥物和處方，由FAA制定、修訂飛行人員用藥規定。飛行人員用藥大約分以下六類：①服用安全，如撲熱息痛；②在航醫指導下服用安全，如阿莫西林；③飛行人員用藥史和體檢認為安全，如痛風寧；④需停飛3個藥物半衰期(t1/2)，如可待因；⑤需停飛5個t1/2，如安定；⑥禁用，如氯丙嗪［27］。國外重視對飛行人員用藥(毒品)、酒精的監測和飛行事故的毒物、藥物因素的分析、鑑定。酒精既是歷史悠久、普遍使用的藥物，又是具有藥理效應的食物。國外的大量研究表明，酒精能降低呼吸的氣體交換，使肺泡及動脈氧分壓下降，導致動脈血氧飽和度降低，同時酒精又對氧的運輸和細胞的氧化代謝產生不良影響；飲酒還降低飛行員的加速度耐受性,飲中等量的酒可使人的加速度耐力下降0.1～0.4 G，飲4盎司(約24.4 g)威士忌2～4 h後加速度耐力降低0.2 G；酒精使+GZ作用下的工作能力下降更為明顯，當血液酒精濃度為21.07 mmol/L，在＋1 GZ時工作能力下降40%，且每增加＋1 GZ，工作能力降低10%［28］；隨著血液酒精濃度進行性增加，飛行人員的飛行操縱能力逐漸降低［29］。50年代曾有研究表明，血液酒精濃度在10.85 mmol/L以下時就能降低完成熟練操作的能力，甚至4.34 mmol/L就可對操縱能力產生不良影響。此外，飲酒還影響眼動控制系統，使平衡機能減退。因此，一般禁止飛行人員飛行前12 h飲酒。最近的研究表明，大量飲酒後的撍拮頂反應將使飛行人員的工作能力受損達48 h，即使此時血液酒精濃度為零。1962～1973年美國空軍4 200起飛行事故和事件中，與藥物有關者占64起，與飲酒有關者25起，總計損失飛機66架，死亡128人［30］。美國北卡羅來納州1985～1994年間的337次民航飛行事故中，對91%的飛行員和72% 的非飛行員進行了酒精測定，其中血液酒精陽性者為12%，飛行員占7%［31］。1990～1998年美國大型客機飛行事故的調查結果說明，69架次的事故中死亡飛行人員69人，副駕駛員44人，總計113人，其中死亡者血液酒精濃度>FAA標準(8.68mmol/L)的占13.3%［32］。據1999年美國航空航天醫學年會的論文資料，1991～1996年致命性飛行事故中，47起(2.2%)與服用撲爾敏有關［33］。以上說明酒精與藥物造成的飛行事故仍值得高度重視。
二、我國航空藥理學的研究現狀與對策
1.我國航空藥理學的主要研究進展：在抗運動病藥的研製與開發中，我國取得了創新性成果。軍事醫學科學院毒物藥物研究所研製的抗運動病藥鹽酸苯環壬酯為I類新藥，具有與東莨菪鹼相似的抗運動病效應，副作用較東莨菪鹼小［34，35］。航天醫學工程研究所與防化研究院研製的新型抗膽鹼藥ST93-1對鞦韆擺動刺激誘發運動病的保護率高於東莨菪鹼，且副作用少於東莨菪鹼［36］。空軍南京醫院成功研製了東莨菪鹼貼片(透皮控釋製劑)。在航空藥理研究方面，空軍航空醫學研究所開展了較系統的用藥與飛行人員應激工作能力方面的研究，並已取得了階段性成果。我國航空藥理學工作者觀察到一些藥物對航空應激因素(如+GZ和缺氧)作用下組織超微結構損傷和代謝異常具有保護作用，如天然抗氧化劑茶多酚對 +GZ作用下鼠腦損傷具有保護效果［37］，血小板活化因子拮抗劑天保寧對急性低壓缺氧腎損害具有防護效應［38］。此外，空軍航空醫學研究所和民航華北管理局對我國千餘名軍事和民航飛行人員在隊用藥現狀進行了調查，有助於進一步提高飛行人員在隊合理用藥水平和發揮藥物在保障和提高飛行人員健康中的作用。我國該領域首部學術著作《航空藥理學》的出版亦有利於航空藥理知識的普及和研究水平的進一步提高［39］。
2.中藥在航空醫學中的套用具有我國特色和優勢：60年代以前，前蘇聯科學家發現遠東的一些植物藥可提高機體對不利環境因素的耐受性，使機體的生命活動保持在正常水平，這些具有提高機體非特異性抵抗力的藥物稱為撝率視翑，包括人參、刺五加、紅景天等。我國(以及前蘇聯)的大量研究表明，以上致適應性植物藥可明顯提高機體對缺氧、加速度、輻射、冷熱等航空航天應激因素的抵抗力［40］。而基於祖國醫學理論研製的複方中藥製劑則具有更加明顯的效果，如複方黨參片與參芪花粉片可提高機體缺氧耐力［41］、複方紅景天可提高機體的低氧運動能力［42］、強力素與健力素可增強體質和提高飛行人員的抗疲勞能力［43］、微達康有明顯的抗微波輻射作用［44］、阿多拉扶正霖可顯著降低殲擊機飛行員外周血淋巴細胞高微核率［45］、舒爾丹可促進噪聲性聽力損失的恢復［46］。筆者近年來的研究及大量相關資料表明，氧自由基引起的脂質過氧化反應是多種航空應激因素損傷的細胞生化學機制之一，而從我國傳統飲料綠茶中提取的天然抗氧化劑茶多酚具有抗多種因素(缺血缺氧、輻射、有害氣體)誘發的過氧化損傷、提高飛行人員的抗氧化能力、改善微循環、降血脂等作用，茶多酚在提高飛行人員健康水平中的作用值得進一步深入研究［47］。
3.關於加快我國航空藥理學研究工作的建議：由上可見，我國的航空藥理學研究，無論在廣度還是深度上均與國外存在明顯差距。長期以來我國航空醫學界一般主張飛行人員飛行中禁止用藥，對飛行間隔用藥亦有嚴格規定，加上經費、設備和人員等因素的制約,我國該領域的專業研究隊伍的基礎還較為薄弱，航空醫學專業學員尚未開設航空藥理學的專門課程，較為系統的實驗研究尚在起步階段，在飛行事故調查中還未開展常規性的藥物毒物檢測，藥物在航空衛生保障、尤其是保持和提高飛行人員應急工作能力方面的作用尚未達到實際套用，飛行人員在隊用藥還存在諸多問題。如何加快我國航空藥理學的研究與套用？筆者認為:①應加強該學科知識的教育普及和前沿進展的介紹，使航空醫師能正確套用航空藥理學知識指導飛行人員在隊合理用藥；同時，向飛行人員普及相關知識亦有利於飛行安全。②充分借鑑國外的成功經驗，針對我國軍事和民用航空醫學中的一些與用藥密切相關的實際問題(如軍事飛行人員應急工作能力保障、民航飛行人員降壓藥物的使用等)，集中力量，協作攻關，在較系統的航空藥理學研究的基礎上確定適合我國飛行人員的用藥方案。③繼續加強中藥在航空醫學中的套用研究，特別是應重視和發揮中藥在防治飛行人員常見病、多發病中的套用，利用中藥的保健作用調節飛行人員的神經內分泌免疫和細胞代謝功能,從而提高其整體健康水平。④應儘快組建制訂飛行人員用藥規定的國家權威機構，應重視飛行人員自行用藥、飲酒的監測和飛行事故中藥物、毒物因素的分析、鑑定，以確保飛行安全。⑤在某些領域大膽開拓、創新，趕超國際先進水平，如研製適合飛行人員服用的新藥或藥物新製劑的開發、航空藥物代謝動力學的理論與套用研究等。筆者深信，伴隨新世紀的到來，我國軍事和民用航空事業的進一步發展必將使我國航空藥理學的研究與套用提高到一個新的水平。
志謝：本文承軍事醫學科學院毒物藥物研究所劉傳繢研究員、空軍航空醫學研究所於立身研究員審閱，謹致謝忱!
作者單位：100036 北京，空軍航空醫學研究所
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