地中海式貧血症

地中海貧血又稱海洋性貧血。是一組遺傳性溶血性貧血。其共同特點是由於珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成。

導致血紅蛋白的組成成分改變，本組疾病的臨床症狀輕重不一，大多表現為慢性進行性溶血性貧血。
本病以地中海沿岸國家和東南亞各國多見，我國長江以南各省均有報導，以廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區發病率較高，在北方較為少見。
【病因和發病機制】
本病是由於珠蛋白基因的缺失或點突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點突變可造成各種肽鏈的合成障礙,致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、δβ和δ等4種類型，其中以β和α地中海貧血較為常見。
1.β地中海貧血 人類β珠蛋白基因簇位於11p15.5。β地中海貧血（簡稱β地貧）的發生主要是由於基因的點突變，少數為基因缺失。基因缺失和有些點突變可致β鏈的生成完全受抑制，稱為β0地貧；有些點突變使β鏈的生成部分受抑制，則稱為β＋地貧。
β地貧基因突變較多，迄今已發現的突變點達100多種，國內已發現28種。其中常見的突變有6種：① β41-42（-TCTT )，約占45%；② IVS-Ⅱ654 ( C → T )，約占24%；③β17 ( A → T )；約占14%；④TATA盒- 28 ( A →T )，約占9%；⑤ β71-72（+A ), 約占2%；⑥ β26( G → A )，即HbE26，約占2％。
重型β地貧是β0或β＋地貧的純合子或β0與β+地貧雙重雜合子，因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA 合成減少或消失，而多餘的α鏈則與γ鏈結合而成為HbF( a2 γ2），使HbF明顯增加。由於HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧。過剩的a鏈沉積於幼紅細胞和紅細胞中，形成a鏈包涵體附著於紅細胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內大多被破壞而導致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細胞雖能成熟並被釋放至外周血，但當它們通過微循環時就容易被破壞；這種包涵體還影響紅細胞膜的通透性，從而導致紅細胞的壽命縮短。由於以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過程中的反覆輸血，使鐵在組織中大量貯存，導致含鐵血黃素沉著症。
輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態，β鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀態，其病理生理改變介於重型和輕型之間。
2.α地中海貧血 人類a 珠蛋白基因簇位於16Pter -p13.3。每條染色體各有2個a珠蛋基因，一對染色體共有4個a珠蛋白基因。大多數a地中海貧血（簡稱a地貧）是由於a珠蛋白基因的缺失所致，少數由基因點突變造成。若僅是一條染色體上的一個a基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱為a+地貧；若每一條染色體上的2個a基因均缺失或缺陷，稱為a0地貧。
重型α地貧 是a0地貧的純合子狀態，其4個a珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全無a鏈生成，因而含有a鏈的HhA、HbA2和HbF的合成均減少。患者在胎兒期即發生大量γ鏈合成γ4（Hb Bart's）。Hb Bart's對氧的親合力極高，造成組織缺氧而引起胎兒水腫綜合徵。中間型和α地貧是α0和 a +地貧的雜合子狀態，是由3個a珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者僅能合成少量α鏈，其多餘的β鏈即合成HbH（β4）。HbH 對氧親合力較高，又是一種不穩定血紅蛋白，容易在紅細胞內變性沉澱而形成包涵體，造成紅細胞膜僵硬而使紅細胞壽命縮短。
輕型α地貧 是a+地貧純合子或a0地貧雜合子狀態，它僅有2個a珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當數量的a鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型a地貧是a+地貧雜合子狀態，它僅有一個α基因缺失或缺陷，a鏈的合成略為減少，病理生理改變非常輕微。
【臨床表現和實驗室檢查】
（一）β地中海貧血
根據病情輕重的不同，分為以下 3 型。
1.重型 又稱Cooley 貧血。患兒出生時無症狀，至3～12個月開始發病，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，肝脾大，發育不良，常有輕度黃疽，症狀隨年齡增長而日益明顯。由於骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬，先發生於掌骨，以後為長骨和肋骨； 1 歲後顱骨改變明顯，表現為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻樑塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容。患兒常並發氣管炎或肺炎。當並發含鐵血黃素沉著症時，因過多的鐵沉著於心肌和其它臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應症狀，其中最嚴重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結果，是導致患兒死亡的重要原因之一。本病如不治療，多於5歲前死亡。
實驗室檢查：外周血象呈小細胞低色素性貧血，紅細胞大小不等，中央淺染區擴大，出現異形、靶形、碎片紅細胞和有核紅細胞、點彩紅細胞、嗜多染性紅細胞、豪-周氏小體等；網織紅細胞正常或增高。骨髓象呈紅細胞系統增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數，成熟紅細胞改變與外周血相同。紅細胞滲透脆性明顯減低。HbF含量明顯增高，大多＞0.40，這是診斷重型β地貧的重要依據。顱骨 X 線片可見顱骨內外板變薄，板障增寬，在骨皮質間出現垂直短髮樣骨刺。
2.輕型 患者無症狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調查時被發現。
實驗室檢查：成熟紅細胞有輕度形態改變，紅細胞滲透脆勝正常或減低，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060)，這是本型的特點。HbF含量正常。
3.中間型 多於幼童期出現症狀，其臨床表現介於輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疽可有可無，骨骼改變較輕。
實驗室檢查：外周血象和骨髓象的改變如重型，紅細胞滲透脆性減低，HbF 含量約為0.40～0.80, HbA2含量正常或增高。
（二）a地中海貧血
1．靜止型 患者無症狀。紅細胞形態正常，出生時臍帶血中Hb Bart's含量為0.01～0.02，但3個月後即消失。
2．輕型 患者無症狀。紅細胞形態有輕度改變，如大小不等、中央淺染、異形等；紅紐胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽性； HbA2和HbF含量正常或稍低。患兒臍血Hb Bart's含量為0.034～0.140，於生後6個月時完全消失。
3．中間型 又稱血紅蛋白H病。此型臨床表現差異較大，出現貧血的時間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以後逐漸出現貧血、疲乏無力、肝脾大、輕度黃疽；年齡較大患者可出現類似重型β地貧的特殊面容。合併呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發急性溶血而加重貧血，甚至發生溶血危象。
實驗室檢查：外周血象和骨髓象的改變類似重型β地貧；紅細胞滲透脆性減低；變性珠蛋白小體陽性；HbA2及HbF含量正常。出生時血液中含有約0. 25Hb Bart's及少量HbH；隨年齡增長，HbH逐漸取代Hb Bart's，其含量約為0.024～0.44。包涵體生成試驗陽性。
4．重型 又稱 Hb Bart's 胎兒水腫綜合徵。胎兒常於30～40周時流產、死胎或娩出後半小時內死亡，胎兒呈重度貧血、黃疽、水腫、肝脾腫大、腹水、胸水。胎盤巨大且質脆。
實驗室檢查：外周血成熟紅細胞形態改變如重型β地貧，有核紅細胞和網織紅細胞明顯增高。血紅蛋白中幾乎全是 Hb Bart's 或同時有少量HbH，無 HbA、 HbA2和HbF。
【診斷與鑑別診斷】
根據臨床特點和實驗室檢查，結合陽性家族史，一般可作出診斷。有條件時、可作基因診斷。本病須與下列疾病鑑別。
1．缺鐵性貧血 輕型地中海貧血的臨床表現和紅細胞的形態改變與缺鐵性貧血有相似之處，故易被誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減低，骨髓外鐵粒幼紅細胞減少，紅細胞游離原葉琳升高，鐵劑治療有效等可資鑑別。
2．傳染性肝炎或肝硬化 因HbH病貧血較輕，還伴有肝脾腫大、黃疽，少數病例還可有肝功能損害，故易被誤診為黃疽型肝炎或肝硬化。但通過病史詢問、家族調查以及紅細胞形態觀察、血紅蛋白電泳檢查即可鑑別。
【治療】
輕型地貧無需特殊治療。中間型和重型地貧應採取下列一種或數種方法給予治療。
1.一般治療 注意休息和營養，積極預防感染。適當補充葉酸和維生素E。
2.輸血和去鐵治療 此法在目前仍是重要治療方法之一。
紅細胞輸注 少量輸注法僅適用於中間型α和β地貧，不主張用於重型β地貧。對於重型β地貧應從早期開始給予中、高量輸血，以使患兒生長發育接近正常和防止骨骼病變。其方法是：先反覆輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～150g/L；然後每隔2～4周輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg ，使血紅蛋白含量維持在90～105g/L以上。但本法容易導致含鐵血黃素沉著症，故應同時給予鐵鰲合劑治療。
3．鐵鰲合劑 常用去鐵胺（ deferoxamine ) ，可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對鐵的吸收。通常在規則輸注紅細胞 1 年或 10～20 單位後進行鐵負荷評估，如有鐵超負荷（例如 SF >1000μg/L）、則開始套用鐵鰲合劑。去鐵胺每日25~50mg/kg，每晚1次連續皮下注射12小時，或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時；每周5～7天，長期套用。或加入紅細胞懸液中緩慢輸注。 去鐵胺副作用不大，偶見過敏反應，長期使角偶可致白內障和長骨發育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。維生素 C 與鰲合劑聯合套用可加強去鐵胺從尿中排鐵的作用，劑量為200rng/日。
4.脾切除 脾切除對血紅查白 H 病和中間型β地貧的療效較好，對重型β地貧效果差。脾切除可致免疫功能減弱，應在5～6歲以後施行並嚴格掌握適應證。
5．造血幹細胞移植 異基因造血幹細胞移植是目前能根治重型β地貧的方法。如有 HLA 相配的造血幹細胞供者，；應作為治療重型β地貧的首選方法。
6．基因活化治療 套用化學藥物可增加 γ基因表達或減少α基因表達，以改善β地貧的狀，已用於臨床的藥物有經基脲、5 -氮雜胞苷（5～AZC）、阿糖胞苷、馬里蘭、異煙肼等，目前正在探索之中。
【預防】
開展人群普查和遺傳諮詢、作好婚前指導以避免地貧基因攜帶者之間聯姻，對預防本病有重要意義。採用基因分析法進行產前診斷，可在妊娠早期對重型β和α地貧胎兒作出診斷並及時中止妊娠，以避免胎兒水腫綜合徵的發生和重型β地貧患者出生，是目前預防本病行之有效的方法。