基本信息
【商品名】思力華/Spiriva
【通用名】噻托溴銨粉吸入劑，噻托溴銨噴霧劑
【漢語拼音】 Saituoxiu’an Fenxiruji，Saituoxiu’an Penwuji
【英文商品名稱】Tiotropium Bromide Powder for Inhalation, Tiotropium Bromide Spray
【成分】噻托溴銨
【化學名稱】（1α, 2β，4β，5α，7β）3-惡-9氨翁三環[3.3.1.0]壬烷，7-[（羥基-二-2-噻吩乙醯）氧基]-9.9-二甲基，溴，一水合物。
【化學結構式】
思力華分子結構式【分子式】CHNOSBr·HO
【分子量】490.4（一水合物）
【劑型】
噻托溴銨粉吸入劑
噻托溴銨噴霧劑
【性狀】
噻托溴銨粉吸入劑：本品為硬膠囊，內容物為白色粉末。
噻托溴銨噴霧劑：本品為無色澄清液體，裝於鋁殼包覆的塑膠藥瓶中，使用時插入噴霧器中，撳壓裝置，藥液呈霧狀噴出。
【規格】
噻托溴銨粉吸入劑：18微克（按噻托銨計，相當於噻托溴銨—水合物22.5微克）。
噻托溴銨噴霧劑： 0.22624毫克/毫升（以噻托銨計），每撳含噻托溴銨2.5微克，每瓶60撳，每2撳為1劑量單位。
【外包裝圖】
外包裝圖【包裝】
噻托溴銨粉吸入劑：
鋁箔裝。10粒膠囊/盒，30粒膠囊/盒，
10粒膠囊+1個HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置/盒，
30粒膠囊+1個HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置/盒。
噻托溴銨噴霧劑：
60撳/瓶+1個Respirnt吸入裝置/盒。
裝有藥液的藥瓶為聚乙烯/聚丙烯材料，配有一個帶矽膠密封圈的聚丙烯帽。藥瓶被密封於一個鋁製圓筒內。
【貯藏】
密保存於25℃以下，不得冷凍。
請保存在兒童不易觸及的安全之處!
【有效期】
噻托溴銨粉吸入劑：24個月（剝開鋁箔包裝後9天有效）。
噻托溴銨噴霧劑：36個月（開啟後3個月有效）
【執行標準】
噻托溴銨粉吸入劑進口藥品註冊標準：JX20080017
噻托溴銨噴霧劑進口藥品註冊標準：JX20110005
【批准文號】
噻托溴銨粉吸入劑：
進口藥品註冊證號H20140933，H20140954
噻托溴銨噴霧劑：
進口藥品註冊證H20120197
國藥準字：J20120047
適應症：
【適應症】
噻托溴銨粉吸入劑：噻托溴銨是一個支氣管擴張劑，適用於慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。
噻托溴銨噴霧劑：本品適用於慢性阻塞性肺疾病（COPD，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）及其相關呼吸困難的維持治療，改善COPD患者的生活質量，能夠減少COPD急性加重。
用法用量：
噻托溴銨粉吸入劑：噻托溴銨的推薦劑量為每日一次，每次套用HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置吸入一粒膠囊。本品只能用HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置吸入。不應超過推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊不得吞服。
噻托溴銨噴霧劑：本品只能吸入使用。裝有噻托溴銨的藥瓶只能插入Respimat吸入裝置並通過Respimat吸入裝置吸入使用（參見 使用說明）。
一個藥用劑量包含2撳。
成人的推薦劑量是通過Respimat吸入裝置每天相同時間吸入一次，每次吸入2撳（參見 使用說明）。
不應超過推薦劑量使用本品。
特殊人群：
老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。
腎功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。然而，對於中到重度腎功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分鐘），與其他主要經腎臟排泄的藥物一樣，應對噻托溴銨的套用予以密切監控（參見【注意事項】）。
肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨（參見【藥代動力學】）。
兒科患者：尚沒有兒科患者套用噻托溴銨的經驗，因此年齡小於18歲的患者不推薦使用本品。
使用指導
噻托溴銨粉吸入劑
以下方法用於指導患者使用HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥物。
記住需完全按醫生的指導使用噻托溴銨。HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置是專為噻托溴銨膠囊而設計的，不得用於其它任何藥物。您的HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置可以連續使用一年。
HandiHaler®（藥粉吸入器）吸入裝置包括：
1）防塵帽
2）吸嘴
3）基托
4）刺孔按鈕
5）中央室
1.向上拉打開防塵帽。然後打開吸嘴。
2.從皰狀包裝中取出一粒膠囊（只在用前即刻取出），將其放入中央室中，如圖所示，無論以何種方式放置膠囊均可。
3.用力合上吸嘴直至聽到一音效卡嗒聲，保持防塵帽敞開。
4.手持HandiHaler®（藥粉吸入器）裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下一次，然後鬆開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當您吸氣時藥物便可釋放出來。
5.完全呼氣（先做一次深呼吸）。
注意：無論何時都應避免呼氣到吸嘴中。
6.舉起HandiHaler（藥粉吸入器）裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應足以能聽到膠囊振動。吸氣到肺部全充滿時，儘可能長時間地屏住呼吸，同時從嘴中取出HandiHaler（藥粉吸入器 ）裝置。重新開始正常呼吸。重複步驟5和6一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。
7.再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊並棄之。關閉吸嘴和防塵帽，將HandiHaler®（藥粉吸入器）裝置保存起來。
清潔您的HandiHaler®（藥粉吸入器）吸入裝置：每月清潔一次HandiHaler®（藥粉吸入器）裝置。打開防塵帽和吸嘴，然後向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末，將HandiHaler®（藥粉吸入器）裝置置紙巾上吸去水分，之後保持防塵帽、吸嘴和基托敞開，置空氣中晾乾，需24小時。因此，應在剛用過之後進行清潔。這樣可以保證下次使用。必要時吸嘴的外面可以用微潮的薄紙清潔。
取出膠囊的方法
A.沿著皰狀包裝上的穿孔將皰狀條板分為兩板。
B.揭開皰眼背面的鋁箔（只在使用前即刻）。使一粒膠囊完全露出。
使用指導C.取出膠囊
噻托溴銨噴霧劑：
請仔細閱讀並按照說明使用
噻托溴銨噴霧劑藥瓶插入及使用前準備
第一次使用前請遵照一下第1至第6步:
1. 蓋上防塵帽，按下保險扣（E），拔出透明底座（G）。
2. 從盒中取出藥瓶（H），將細小的一端插入吸入器，直到發出咔噠聲後使其良好對位。輕輕將藥瓶抵緊，使其完全進入（2b）。
藥瓶一旦插入吸入器後就不要再將其拆下。
3. 重新安裝透明底座（G）。不要再拆卸透明底座。
Respimat吸入裝置初次使用前的準備
4. 手持Respimat吸入裝置至直立位，蓋上綠色防塵帽（A）。按標籤上紅色箭頭所示方向將透明底座（G）旋轉半周，直到其發出咔噠聲響。
5. 將綠色防塵帽（A）充分打開。
6. 將Respimat吸入裝置指向地面，按下藥物釋放按鈕（D）。蓋上綠色防塵帽（A）。
重複4、5、6步，直到可以噴出水霧。
之後，再重複4、5、6步三次，完成吸入器使用前的準備。
藥瓶插入及使用前準備現在就可以開始使用您的 Respimat 吸入裝置了
這些步驟不會影響可供您使用的藥物劑量。做好準備後，本品仍可以提供30個劑量（即60撳）的藥物。
Respimat吸入裝置的使用
I. 直立位手持Respimat吸入裝置，蓋上綠色防塵帽（A），以防藥物意外釋放。按標籤上紅色箭頭所示方向將透明底座（G）旋轉半周，直至其發出咔噠聲響。
II. 將綠色防塵帽（A）充分打開，並發出啪嗒聲響。緩慢而充分地呼氣，然後用嘴唇含住吸嘴末端，但不要堵住通氣孔（C）。將Respimat吸入裝置指向咽喉後部。
用嘴緩慢地深吸氣的同時按下藥物釋放按鈕（D），然後繼續緩慢而儘可能長時間地吸氣，並屏住呼吸10秒鐘或在可耐受的範圍內儘量長時間地屏住呼吸。
III. 重複步驟I和II，共吸入兩撳以達到一個完整劑量。
每天只需使用一次Respimat吸入裝置
蓋上綠色防塵帽，下次使用Respimat吸入裝置時再打開。如果使用的Respimat吸入裝置超過7天沒有使用，可以先朝地上釋放一撳。如果超過21天沒有使用，需重複步驟4至6直到看到水霧出現，然後再重複4至6步驟三次。
Respimat®吸入裝置的使用何時需要新的噻托溴銨噴霧劑
本品內含30天（60撳）的使用劑量。藥量指標計可以大致顯示剩餘藥量。當指針進入紅色區域，表示大約還剩餘7天的藥量（14撳）。這時就需要去準備更換一個新的噻托溴銨噴霧劑。
當藥量指標計指針到達紅色區域頂端時（即30天（60撳）劑量的藥物已經用完），表明霧化吸入器已經用空，此時，Respimat吸入裝置將自動鎖住。底座將不能再旋動。
自初次使用本品三個月後，即使藥物尚未用完也應當丟棄。
何時需要新的噻托溴銨噴霧劑Respimat吸入裝置的保養
只需使用濕布或濕棉紙清潔吸嘴，包括吸嘴中的金屬部分，每周至少一次。
吸嘴上如有輕微褪色不會影響Respimat吸入裝置的性能。
如有必要，可以用濕布擦拭Respimat吸入裝置的外殼。
不良反應
噻托溴銨粉吸入劑
a） 總體描述
列出的不良反應中，許多與噻托溴銨的抗膽鹼能特性有關。
b） 不良反應列表
以下關於不良反應的發生頻率基於將28項療程自4周至4年不等的安慰劑對照臨床研究匯總的噻托溴銨治療者（9,647人）中觀察到的藥物不良反應（即與噻托溴銨有關的事件）的粗發生率 。
關於發生頻率定義如下：
十分常見 （>1/10）；
常見 （≥1/100, <1/10）；
偶見 （≥1/1,000, <1/100）；
罕見 （≥1/10,000, <1/1,000）；
十分罕見 （<l/10,000）；
不明確 （基於現有數據無法估計）。
c） 嚴重不良反應和/或頻繁發生的不良反應信息
在對照臨床研究中，常見的不良反應與抗膽鹼能效應有關，例如口乾的發生率約為4%。在28項臨床研究中, 9,647名噻托溴銨治療療患者中有18人（0.2%）因口乾而停藥。 與抗膽鹼能效應相關的嚴重不良反應包括青光眼、便秘、包括麻痹性腸梗阻在內的腸梗阻、尿瀦留等。
特殊人群補充信息: 抗膽鹼能效應的作用可隨年齡增高而增強。
不良反應列表噻托溴銨噴霧劑
列出的不良反應中，許多與本品的的抗膽鹼能特性有關。
以下列舉的不良反應發生頻率基於五項持續12周至1年治療的安慰劑對照臨床試驗匯總中的噻托溴銨組（2,802名患者）所觀察到的藥物不良反應（即與噻托溴銨有關的事件）的發生率 。
發生頻率定義如下：
十分常見（>1/10）；常見（≥1/100到<1/10）；偶見（≥1/1,000到<1/100）；罕見（≥1/10,000到<1/1,000）；十分罕見（<l/10,000）；不明確（基於現有數據無法估計）。
發生頻率不明確，在2802名患者中未觀察到藥物不良反應
有關個別嚴重不良反應和 / 或頻繁發生的不良反應的信息
在對照臨床研究中，常見的不良反應為抗膽鹼能不良反應，例如口乾，發生率約為3.2%。
在五項臨床研究中，2,802名接受噻托溴銨治療的患者中有3人（0.1%）因口乾而導致停藥。
與抗膽鹼能性相關的嚴重不良反應包括青光眼、便秘、包括麻痹性腸梗阻在內的腸梗阻、尿瀦留等。
關於特殊人群的其他信息
抗膽鹼能作用可能隨著年齡增高而增強。
禁忌
噻托溴銨粉吸入劑
噻托溴銨乾粉吸入劑禁用於對噻托溴銨、阿托品或其衍生物，如異丙托溴銨或氧托溴銨，或對含有牛奶蛋白的賦形劑—水乳糖過敏的患者。
噻托溴銨噴霧劑
本品禁用於對噻托溴銨、阿托品或其衍生物（如：異丙托溴銨、氧托溴銨）以及對本品任何輔料過敏的患者。
注意事項
噻托溴銨粉吸入劑
1不可作為急救用藥
本品作為每日一次給藥的COPD維持治療藥物，不適用於支氣管痙攣急性發作的初始治療（即急救治療）。
2速髮型超敏反應
本品給藥後可發生速髮型超敏反應，包括事麻疹、血管神經性水腫（包括唇、舌或咽喉腫脹）、皮疹、支氣管痙攣、過敏反應或瘙癢。一旦發生上述反應，應該立即停止使用本品，並考慮替代性治療。鑒於阿托品和噻托溴銨具有相似的化學結構，應該密切監測曾對阿托品有超敏反應病史的患者是否存在對本品的類似的超敏反應。此外，曾經對牛奶蛋白產生嚴重超敏反應的患者應該慎用本品。
3矛盾性支氣管痙攣
包括本品在內的吸入型藥物可能導致矛盾性支氣管疫李。一旦發生這種情況，應該停止使用本品，並考慮其他治療。
4 窄角型青光眼加重
本品應慎用於伴有窄角型青光眼的患者。處方者和患者應警惕急性窄角型青光眼的體徵和症狀（例如眼痛或眼部不適、視物模糊、與結膜充血所致的紅眼有關的視覺暈輪或彩色影像、和角膜水腫）。應該告知患者，一旦發生上述體徵或症狀，應立即諮詢醫師。
必須提醒患者避免讓藥物粉末進入眼內。應告知患者藥物進入眼內可能引發或加重窄角型青光眼。
5尿瀦留加重
伴有尿瀦留的患者應慎用本品。處方者和患者應警惕前列腺增生或膀胱頸梗阻的體徵和症狀（例如排尿困難、排尿疼痛）。應該告知患者，一旦發生上述體徵或症狀，應立即諮詢醫師。
6 腎功能受損
由於本品主要經由腎臟排泄，伴有中度至重度腎功能受損（肌酐清除率≤50mL/min）的患者在接受本品治療時，應密切監測抗膽鹼能不良反應。
已經觀察到抗膽鹼能治療伴有口乾，長期口乾與齲齒可能有關。
噻托溴銨每日使用次數不得超過一次（參見【藥物過量】）。
本品每粒含5.5 mg一水乳糖 。
對駕駛及操作機器能力的影響
尚無針對噻托溴銨對駕駛和操作機器能力影響的研究。發生頭暈或視力模糊可能影響駕駛或操作機器的能力 。
噻托溴銨噴霧劑
本品作為一種每日一次維持治療的支氣管擴張劑，不套用於支氣管痙攣急性發作的初始治療，即不套用作搶救治療藥物。
吸入本品藥液後可能發生速髮型超敏反應。與其他抗膽鹼能藥物一樣，本品應慎用於窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。
吸入藥物可能會引起吸入性支氣管痙攣。
伴有明確心律不齊的患者應當慎用本品。
在伴有中到重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）患者中，血藥濃度隨腎功能的降低而增高，故在這些患者中，僅應在預期獲益超過潛在風險時使用本品。目前尚無重度腎功能不全患者長期使用本品的經驗（參見【藥代動力學】）。
必須提醒患者避免讓藥物噴霧進入眼內。應告知患者藥物進入眼內可能引發或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、暫時性視力模糊。視覺暈輪或彩色影像並伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫。如果出現任何上述徵象，應停用噻托溴銨並立即諮詢醫療專業人士。
已經觀察到抗膽鹼藥物治療中會出現口乾症狀，長期口乾與齲齒可能有關。
本品每日最多使用1次（2撳）（參見【藥物過量】）。
本品的藥瓶只能和Respimat。吸入裝置一起使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
噻托溴銨粉吸入劑
尚無妊娠狀態下使用噻托溴銨的臨床資料。動物試驗顯示與母體毒性有關的生殖毒性。尚未明確人類是否存在上述潛在風險。因此，本品應只在具有明確適應症的情況下用於孕婦。
尚未明確噻托溴銨在人類是否會分泌到乳汁中。 儘管針對嚙齒類動物的試驗顯示僅有少量噻托溴銨分泌進入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長效化合物。在決定繼續還是中斷喃乳，抑或繼續還是中斷本品治療時，應權衡母乳餵養對嬰兒的受益和本品治療對該女性的受益。
尚無噻托溴銨對生育力影響的臨床數據。 一項噻托溴銨的非臨床研究未顯示生育力相關的不良影響。參見 毒理研究。
噻托溴銨噴霧劑
尚無妊娠狀態下使用本品的臨床資料。動物研究已經顯示了與母體毒性有關的生殖毒性（參見【毒理學研究】）。尚不明確人類是否存在上述潛在風險。因此，本品應只在具有明確適應症的情況下用於孕婦。
尚未明確噻托溴銨在人類是否會分泌到乳汁中。儘管針對嚙齒類動物的試驗顯示僅有少量噻托溴銨分泌進入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長效化合物。在決定繼續或中斷哺乳，還是繼續或中斷本品治療時，應權衡母乳餵養對嬰兒的受益和噻托溴銨治療對該女性的受益。
兒童用藥
尚沒有兒科患者套用噻托溴銨的經驗，因此年齡小於18歲的患者不推薦使用本品。參見【用法用量】。
老年用藥
老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。參見【用法用量】。
藥物相互作用
噻托溴銨粉吸入劑
1、擬交感神經藥物，甲基黃嘌呤類藥物，糖皮質激素
本品與短效和長教擬交感抻經（β受體激動劑）主氣管擴張劑甲基黃嘌呤類藥物和口服及吸入糖皮質激素合併使用為觀察到藥物不良反應增多。
2、抗膽鹼髓藥物
與其他抗膽鹼能藥物合併使用可能產生疊加效應。目此應避免將本品與 其他含有抗膽鹼能藥物的製劑合併使用，因為這種合併用藥可能會導致抗 膽鹼能不良反應增多。參見【注意事項】。
3、西米替丁、雷尼替丁
未觀察到噻托溴銨和西米替丁或雷尼替丁之間存在具有臨床意義的相互作用。
噻托溴銨噴霧劑
儘管未進行過正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時使用未發現不良反應，這些藥物包括擬交感的支氣管擴張劑，甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等，為通常用於治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的藥物。
噻托溴銨與其它抗膽鹼能藥物合用未過行過研究，因此不推薦與其它抗膽鹼能藥物合用。
藥物過量
高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽鹼能的症狀和體徵。健康志願者單次吸入達340微克的噻托溴銨後未出現全身性的抗膽鹼能不良作用。
由於疏忽而經口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。
噻托溴銨粉吸入劑
健康志願者每日一次吸入170微克的噻托溴銨，用藥7天，除口乾，未見其它相關不良反應。在對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者進行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的噻托溴銨治療4周后，未觀察到顯著的不良反應。
噻托溴銨噴霧劑
口乾/咽喉乾燥和鼻黏膜乾燥的發生率呈現出劑量依賴性（每天10-40微克）的特點，此外，當健康受試者吸入多達40微克噻托溴銨溶液，用藥14天內除了唾液量自第7天以後明顯減少以外，未見其他與本藥相關的不良反應。在6項長期研究中，COPD患者每天吸入10微克噻托溴銨，用藥4至48周，未見明顯不良反應。
臨床試驗
噻托溴銨粉吸入劑
電生理學：一項在53名健康志願者中開展的針對QT間期的研究顯示，噻托溴銨18微克和54微克（治療劑量的3倍）治療12天后，ECG檢查未見QT間期的顯著延長。
臨床試驗包括4項為期1年和2項為期6個月的隨機、雙盲研究，共納入2,663例COPD患者（其中1,308例接受噻托溴銨治療）。為期1年的研究計畫由2項安慰劑對照研究和2項異丙托溴銨對照研究組成。為期6個月的研究均用沙美特羅和安慰劑作為對照。這些研究針對肺功能、呼吸困難、COPD急性加重及健康相關生活質量進行了評估。
上述研究中，噻托溴銨每日一次給藥，在首次給藥後30分鐘內使肺功能（1秒鐘用力呼氣容積，FEV和用力肺活量FVC）得到顯著改善，並持續24小時。藥效學穩態在一周內達到，大部分支氣管擴張效應在用藥第3天已經顯現。患者每日記錄顯示噻托溴銨顯著改善晨間和晚間的呼氣流速峰值（PEFR）。噻托溴銨的支氣管擴張作用在1年治療期間始終得以維持，無藥物耐受現象發生。
納入105例COPD患者的一項隨機、安慰劑對照臨床研究顯示，噻托溴銨無論是晨間給藥還是晚間給藥，與安慰劑相比，其支氣管擴張效應在24小時的給藥間隔期間均得以維持。
以下結果來自飫期（為期6個月或1年）研究。
噻托溴銨顯著改善呼吸困難（使用過渡期呼吸困難指數進行評估）。此改善在整個治療期間均得以維持。
2項在433名中度至重度COPD患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究考察了呼吸困難改善對運動耐量的影響。在這些研究中，為期6周的噻托溴銨治療顯著改善了症狀限制性運動持續時間，達最高運動負荷75%的腳踏車測力檢查顯示，運動耐量改善了19.7%（A研究：噻托溴銨組為640秒，安慰劑組為535秒，治療前的基線水平為492秒）和28.30%（B研究：噻托溴銨組為741秒，安慰劑組為577秒，治療前的基線水平為537秒）。
一項隨機，雙盲、安慰劑對照研究納入1,829名中度至極重度COPD患者，噻托溴銨顯著降低了發生COPD急性加重的患者比例 （32.2%-27.8%），噻托溴銨顯著減少了急性加重的發生次數達19%（1.05-0.85次/藥物暴露患者年）。此外，因COPD急性加重住院的發生率在噻托溴銨組和安慰劑組分別為7.O%和9.5% （p=0.056）。因COPD而住院的次數降低了30% （0.25-0.18次/藥物暴露患者年）。
一項為期9個月的隨機，雙盲、安慰劑對照研究納入492名患者，噻托溴銨改善了由聖喬治呼吸問卷（SGRQ）評定的健康相關生活質量。噻托溴銨治療者中，SGRQ總分顯著改善（即>4單位）的患者比例顯著較安慰劑組高10.9%（噻托溴銨組為59.1%．安慰劑組為48.2%，p=0.029）。兩組之間的平均差異為4.19單位（p=0.001；可信區間：1.69 - 6.68）。由於SGRQ亞評分“運動”和“日常生活影響”未見顯著改善，總分的改善源於SGRQ亞評分“疾病相關症狀”的顯著改善。
在一項為期4年的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，共有5，993名患者隨機入組（3,006人接受安慰劑，2,987人接受噻托溴銨治療）。噻托溴銨組患者的FEV較安慰劑組的改善在4年治療期間始終得以保持。噻托溴銨組中至少完成45個月治療的患者比例高於安慰劑組（63.8%比55.4%，p<0.001）。噻托溴銨組和安慰劑組的FEV年下降率相似。在治療期間，噻托溴銨組的死亡風險降低了16%。安慰劑組和噻托溴銨組的死亡發生率分別為4.79/100患者年和4.10/100患者年（風險比（噻托溴銨/安慰劑）=0.84，95% CI= 0.73，0.97）。噻托溴銨治療使呼吸衰竭（作為不良事件進行報導）發生風險降低了19%（2.09/100患者年比1.68/100患者年，相對風險（噻托溴銨/安慰劑）=0.81, 95% CI= 0.65, 0.999）。
在7376名過去一年內出現過急性加重病史的COPD患者中，進行一項為期1年的隨機、雙盲、雙模擬、平行分組的臨床試驗，以對比每日一次使用18微克噻托溴銨和每日兩次使用50微克沙美特羅HFA pMDI，在中度和重度急性加重發病率方面的療效。
表 1：急性加重研究終點的總結
急性加重研究終點的總結十時間[天]指患者急性加重時間的第一四分位數。將（匯總的）研究中心和治療藥物作為協變數，用Cox比例風險回歸模型進行距事件發生時間的分析；率指風險比。
§將（匯總的）研究中心點和治療藥物作為協變數，用Cox比例風險回歸模型進行距事件發生時間的分析；率指風險比。由於出現重度急性加重的患者比例太低，故無法計算出患者重度急性加重時間的第一四分位數。
*對匯總的研究中心進行分層後，用Cochran-Mantel-Haenszel方法分析出現事件的患者數量；率指風險比。
#用Poisson回歸校正過度離散，並根據治療藥物暴露調整後，對事件數量進行分析；率指率比。
與沙美特羅相比，噻托溴銨延遲了距首次急性加重的發生時間（187天比145天），發生風險下降了17%（風險比為0.83; 95%可信區間，0.77-0.90：P<0.001）。噻托溴銨也延遲了距首次重度（導致住院的）急性加重的時間（風險比為0.72; 95%可信區間，0.61-0.85; P<0.001）．減少了一年內中度或重度（導致住院的）急性加重的發生次數（0.64比0.72；發生率，0.89：95%可信區間，0.83-0.96：P=0.002），及重度（導致住院的）急性加重的發生次數（0.09比0.13;率比為0.73; 95%可信區間，0.66-0.82; P<0.001）。
噻托溴銨噴霧劑
III期臨床研究包括兩項為期1年，兩項為期12周，兩項為期4周的隨機雙盲研究，共納入2,901名COPD患者（其中1038名接受了5微克噻托溴銨的治療）。其中為期1年的研究計畫包括兩項安慰劑對照試驗。
兩項為期12周的臨床試驗均採用陽性藥物（異丙托溴銨）與安慰劑對照。全部6項研究均包含肺功能檢測。此外，兩項為期1年的研究包含了呼吸困難的健康項目監測，健康相關生活質量以及對急性發作的療效等內容。
在上述研究中，與安慰劑相比，每天一次吸入噻托溴銨噴霧劑可以在首次使用30分鐘內明顯改善肺功能（第一秒用力呼氣量與用力肺活量）。
肺功能改善效果可以平穩維持24小時。
在一周內可以達到穩定的藥效學效果。根據患者每日的測量記錄，本品顯著改善早晨和夜間的PEFR（呼氣峰流速）。與安慰劑對比，套用本品可以減少使用支氣管擴張劑急救的次數。
給藥期間，噻托溴銨噴霧劑的支氣管擴張效果可維持滿48周，未見藥物耐受表現。
圖 1 ：第1天與第337天各個時間點（給藥前後）平均第一秒用力呼氣量升）（來自兩項為期1年的平行分組試驗的綜合數據）*
圖1*均數根據研究中心、吸菸情況、基線療效作了校正。共有545名噻托溴銨噴霧劑組患者與434名安慰劑組患者完成第337天的試驗。其他患者取最後一次觀測數據或最差一次觀測數據。
圖 2：第1天與第85天各個時間點（給藥前後）平均第一秒用力呼氣量（升）（來自兩項為期12周的平行分組試驗的綜合數據）*
*噻托溴銨噴霧劑組、異丙托溴銨組與安慰劑組分別共有155、142和152名患者完成了第85天的試驗。其他患者取最後一次觀測數據或最差一次觀測數據。
圖2圖 3：第29天各個時間點（給藥前後）平均第一秒用力呼氣量（升）（來自兩項為期4周的交叉研究205.249與205.250的綜合數據）*
圖3*均數根據研究中心、患者（研究中心內的）、周期、基線療效作了校正。數據不全患者取最後一次觀測數據或最差一次觀測數據。完成臨床試驗的患者均接受全部3項治療。
一個對兩項隨機、安慰劑對照、交叉臨床研究的綜合分析顯示：由數據來看，治療4周后，噻托溴銨噴霧劑（使用劑量5微克）的支氣管擴張作用在數值上高於噻托溴銨粉吸入劑（使用劑量18微克）。
為期1年的長期臨床試驗得到以下健康相關的預後結果：
(a) 噻托溴銨噴霧劑能明顯改善呼吸困難（使用短暫呼吸困難指數（TDI） 評價），此作用可在治療期間始終維持。
(b) 患者的生活質量評價（使用聖喬治醫院呼吸問卷（SGRQ）測評）顯示：噻托溴銨噴霧劑可以對COPD社會心理狀況、受COPD影響的活動以及由COPD症狀引起的精神痛苦產生積極作用。
在兩項為期一年的研究終末，在平均總分的改善方面，噻托溴銨噴霧劑明顯優於安慰劑，而且療效持續整個治療期間。
(c) 噻托溴銨噴霧劑能夠顯著減少COPD急性發作的次數，並延緩COPD首次急性發作的時間。
在一項為期1年的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，1939名患者使用噻托溴銨噴霧劑，1953名患者使用安慰劑。試驗期間，患者可以使用除吸入型抗膽鹼藥以外的所有呼吸系統藥物（即長效β受體激動劑與吸入型激素）。結果顯示：與安慰劑相比，噻托溴銨噴霧劑治療可使COPD急性發作風險降低31 %（95%CI:23% - 37%；p<0.0001），COPD急性發作導致住院的風險降低27% （95%CI：10% - 41%；p=0.003），COPD急性發作減少了21 %（95%CI:1 3% - 28%；p<0.0001）．COPD急性發作導致的住院減少19%（95%CI:7%～30%； p=0.004）。在中國亞組中，共隨機入組338例患者，其中噻托溴銨噴霧劑167例，安慰劑組171例。總的來說，因為參加研究的中國患者以及和COPD急性加重相關的樣本量較小，不適合採用在整體臨床試驗中套用的眾多分析方法分析。然而，噻托溴銨噴霧劑組COPD急性加重的患者數量（90例）比安慰劑組（128例）少。使用一般線性回歸模型並假設符合泊松分布，每個病人年急性加重相對率（95%CI）（噻托溴銨噴霧劑/安慰劑）為0.69（0.50，0.93），p=0.0164。同樣地，噻托溴銨噴霧劑組至少出現一次COPD急性加重的患者為58例，而安慰劑組為83例。採用Logistic回歸分析所得到的95%CI為0.55（0.35，0.85），p=0.0076。
一項回顧性匯總分析包含了三項為期1年和一項為期6個月的臨床試驗，共包括了6,096位患者，均使用噻托溴銨噴霧劑並以安慰劑為對照；在計畫治療期間，使用噻托溴銨噴霧劑治療的患者的全因死亡率（68例，發病率為每100病人年2.64例）數值上高於安慰劑組（51例，發病率為每100病人年1.98例），發病率的率比（RR）為1.33（95%CI:0.93- 1.92）。包含但不僅限於呼吸系統合併藥物治療、人口統計學因素和基線期心臟疾病的亞組分析顯示，死亡率的不平衡在已知患有心律紊亂性疾病的患者中被觀察到。在一個為期1年的臨床試驗（205.372）中，中國亞組中使用噻托溴銨噴霧劑治療的患者和安慰劑組的患者的致死性事件的發生率分別為每100病人年2.63例和2.56例（每組各4例死亡病例，在這個較小的亞組中並未觀察到死亡率的不平衡）。然而，因為分析是回顧性的、多重比較，而且亞組患者數目較小，所以這些分析有一定局限性。在另一項匯總分析中，研究時間超過4周，共包含了17,014位患者，分別使用噻托溴銨粉吸入劑或安慰劑，全因死亡率的率比為（RR）0.85（95% CI: 0.75 - 0.97）。存在於粉吸入劑和噴霉劑兩種劑型之間的全因死亡率風險的明顯差異的原因尚不明了，解讀的時候應該謹慎對待，它還可能反映臨床試驗相關的因素或結果的變異。
藥理毒理
藥理作用
噻托溴銨是一個長效抗膽鹼能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈鹼受體結合，噻托溴銨可抑制副交感神經末端所釋放的乙醯膽鹼的膽鹼能（支氣管收縮）作用。其對毒蕈鹼受體亞型M1～M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競爭性且可逆性的抑制M3受體，可引起平滑肌鬆弛。此作用呈劑量依賴性，並可持續24小時以上。作用時間長可能是由於其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長於異丙托溴銨。作為四價銨抗膽鹼能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時是局部（支氣管）選擇性的，由此可達到治療效果而不至於產生全身性抗膽鹼能作用。其支氣管擴張作用基本上是局部性（氣道）作用，而非全身性作用。
毒理研究
噻托溴銨粉吸入劑
生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見影響。大鼠吸入劑量達0.078mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入後的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088 mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。
遺傳毒性：噻托溴銨細菌基因突變試驗．V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細胞程式外DNA合成試驗結果均為陰性。
致癌性：大鼠吸入噻托溴銨劑量達0.059mg/kg/d（按體表面積計算，相當於臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達0.145mg/kg/d（按體表面積計算，相當於臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達0.002 mg/kg/d（按體表面積計算，相當於臨床日推薦劑量的0.5倍）101周，未觀察到致癌作用。
噻托溴銨噴霧劑
本品安全藥理學常規研究、重複劑量毒理學研究和生殖毒理學研究中觀察到的結果均可由噻托溴銨的抗膽鹼能特性來解釋，特別如動物攝食量下降、體重增加受抑制、口乾和鼻乾、淚液和唾液分泌減少、瞳孔放大和心率增加等反應。重複劑量毒理學研究中觀察到其它有關作用為：大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應表現為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變。大鼠前列腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和膀胱結石症。
只有在產生母體毒性的劑量水平，才能觀察到對妊娠、胚胎/胎兒的發育、分娩或圍產期發育的有害作用。
噻托溴銨對大鼠和家兔均無致畸作用。對呼吸道（刺激作用）和尿道（前列腺炎）的作用和生殖毒性只在局部或全身給藥劑量超過治療劑量的5倍以上才觀察到。相關研究未發現噻托溴銨有潛在的遺傳毒性和致癌性。
藥代動力學
a ）總體情況
噻托溴銨是非手性四價銨化合物。在水中少量溶解。 噻托溴銨粉吸入劑以乾粉吸入給藥。一般採用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。 噻托溴銨噴霧劑以溶液形式通過吸乳器給藥，吸入藥量大大約40%分布於靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高於推薦治療的高劑量得來的。
b ）給予藥品活性成分後的總體特徵
吸收：
給年輕的健康志願者吸入 噻托溴銨粉吸入劑後。測得的絕對生物利用度為19.5%，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學結構（四價銨化合物）和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10-15%）。給年輕的健康志願者吸入 噻托溴銨噴霧劑後，尿液分析顯示約33%大吸入藥量進入體循環。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2～3%。噻托溴銨在吸入5分鐘後達到最高血藥濃度。由於其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
分布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分布容積為32L/kg。在穩態時。COPD患者吸入18微克的乾粉後5分鐘測得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其後以多室模型的方式迅速下降。穩態的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨完全不能通過血腦屏障。
生物轉化：生物轉化的程度非常小，年輕健康志願者靜注藥物後有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈鹼受體結合。
在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物（小於靜注劑量的20%）經依賴於細胞色素P450的氧化及隨後與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高於治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入後5和6天之間。年輕健康志願者靜注後總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨後主要以原藥的形式經尿液排泄（74%）。
吸入 噻托溴銨粉吸入劑後有14%的劑量經尿排出。其餘藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續每日一次吸入，2-3周后達到藥代動力學穩態，其後無進一步的藥物累積。
吸入 噻托溴銨噴霧劑藥液後，20.1% - 29.4%的藥量經尿液排出，其餘主要是在腸道內未被吸收的藥物，會隨糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進入尿液。COPD患者長期每日一次碾入噻托溴銨後，第7天可達藥代動力學穩態，此後沒有藥物蓄積。
線性/非線性：靜注和乾粉吸入給藥後在治療範圍內，噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。
c ）特殊患者
老年患者：正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小於58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大於70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關。噻托溴銨吸入後經尿液的排泄由14%（年輕健康志願者）下降至約7%（COPD患者），然而，與患者個體之間和個體內變異性（乾粉吸入後AUC增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度並沒有隨年齡的增加而出現顯著改變。
腎功能不全患者：與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或乾粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全（CLCR 50-80ml/min），可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜注後AUC 增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min）。靜注給予噻托溴銨後血藥濃度加倍（AUC 增加82%），乾粉吸入後的血藥濃度亦增加。
肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學無影響。噻托溴銨主要經腎臟排泄清除（年輕健康志願者為74%），少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。
兒科患者：參見【用法用量】。
d ）藥代動力學和藥理學特性之間的相關性
藥代動力學和藥理學特性之間無直接相關性。
指南推薦
1 、 噻托溴銨瀰漫型吸入劑被納入最近更新的全球哮喘報告倡議（ GINA ） 2015 年哮喘管理與預防全球戰略 。
控制方案雖然接受維持治療，但仍有大約二分之一的哮喘患者要經歷哮喘症狀，這使得他們處於增加的潛在危及生命的哮喘發作風險中。關鍵的 3 期研究結果顯示，噻托溴銨作為 ICS/LABA 維持治療的一種輔助治療藥物可明顯改善哮喘的症狀，使患者出現嚴重哮喘發作的風險降低 20%。患者改善哮喘控制的可能性也提高 68% 。
全球哮喘報告倡議（GINA）2015 年提議，噻托溴銨由軟霧吸入器可以用作輔助治療成人患者一段時間的病情加重；適用範圍不包括小於18歲的兒童。
2 、 2014 版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ， GOLD 指南 ）繼續強調以噻托溴銨為代表的長效抗膽鹼能藥物依然是治療慢阻肺的主要推薦藥物
2014 版 GOLD 指南除了繼續強調以噻托溴銨為代表的長效抗膽鹼能藥物依然是治療慢阻肺的主要推薦藥物之外，同時在更新部分特別提到，套用軟霧吸入器能倍樂給藥或增加患者死亡風險的舊有觀點已被新的大規模 RCT 試驗所否定，也就是說，噻托溴銨通過乾粉吸入和能倍樂軟霧吸入器吸入，在患者病死率和急性加重風險方面均無差異。
能倍樂軟霧吸入器以長效抗膽鹼能藥物 LAMA（噻托溴銨）作為藥劑，氣霧持續時間更長，延長到了 1.2 秒以上，氣霧噴射速度慢，理想顆粒含量高達 70%，保證了藥物在肺部的高效沉積，達到 51.6%。新裝置使用簡單，只需“轉、開、按”三個小動作，患者的依從性大大提升 。
TIOSPIR 研究是史上最大規模的，旨在全面評估能倍樂安全性的慢阻肺國際多中心臨床研究，研究的主要結論：
1. 思力華能倍樂 5µg 劑量和思力華吸樂 18µg 劑量具有相仿的安全性和有效性，兩種劑型的思力華均在慢阻肺維持治療中居於領先地位；
2. 治療組間的不良事件和主要心血管不良事件的發生率相似；
3. 對於心律不齊患者的全因死亡率而言，思力華能倍樂 5µg 劑量和思力華吸樂 18µg 劑量對生存的影響類似 。
