病因分析
尿素循環主要在肝臟中表現，為一連串移除血氨的路徑。其反應的有部份是在粒線體，有一部份是在細胞質裡面，能夠把有毒的物質(血氨)，轉換成較無毒的物質(尿素)，然後由小便中排出。每一個代謝路徑的酵素缺陷，都會導致於血氨升高。當然也有一些其它的代謝疾病，會次發性地抑制尿素循環。
尿素循環障礙疾病幾乎可以在任何年紀表現。然而，在某些特定的時間患者比較可能會因為代謝上的壓力而出現症狀。比如說在嬰幼兒晚期(lateinfancy)小朋友比較脆弱，主要是因為生長速度的減緩，飲食的改變，以及來自母親的抗體日漸減少所導致的反覆感染。在青春期(puberty)因為生長速度的改變以及精神社交因素，可能會導致代償失調。然而必須強調的是許多病人可能會在上述的時間以外表現。高血氨的臨床表征是相當有特色的，除了Argininase缺乏症之外，其它的尿素循環障礙疾病是相當類似的。但是因為早期的症狀不見專一性，診斷常常會容易被忽略。因此測量血氨是不可遺忘的一項檢查。
臨床表現：
新生兒期
大部份的患有尿素循環疾患的嬰兒出生體重大都是正常的，而且是健康的，但是在短時間內（甚至小於二十四小時）就會發病。早期的一般症狀是餵食欠佳、嘔吐、昏睡、焦躁不安、呼吸急促等等。一開始的診斷，幾乎一成不變的會被認為是敗血症(sepsis)。比較有特色的是這些嬰兒會有暫時性的呼吸性鹼中毒，可以當作這個階段診斷的有用線索。一般來說他們的病情會快速地變化，而表現出更嚴重的神經學與自律神經的問題，包括肌肉張力的改變、肌腱反射的消失、血管收縮的不穩定、低體溫、呼吸暫停或抽搐。患嬰會快速地變成毫無反應，而需要加護照顧。如果沒有適當的治療，大部份的病人都會死亡或產生併發症，比如腦出血、肺出血。一些歷經新生兒時期高血氨而存活下來的病人，則會有不同程度的殘障。
幼兒期
幼兒期發病的病人，其症狀一般來說和嬰兒時期比較起來，比較沒有那么快速，且臨床表現的變化性較大，包括厭食、嗜睡、嘔吐、生長遲滯與發育遲緩、哭鬧不安及行為上的異常。診斷時通常病人已經有明顯的腦部病變，包括意識改變與神經學的症狀。
兒童與成人時期
在這個年紀，病人通常以神經學症狀來表現。
1.急性腦病變
這些年紀較大的病人，在代謝性壓力產生時，可能會發生急性腦病變，也可能有一些慢性的症狀。代謝性壓力包括感染、麻醉、或蛋白質的崩解(比如說在產褥期子宮快速地萎縮)。然而並不是每次發病都會有這么明顯的原因。這些病人一開始會感到噁心、嗜睡及不舒服，有時候會激動、不安、行為異常或意識混亂，嘔吐及頭痛可能很明顯，而被認為是偏頭痛或者是循環性嘔吐(Cyclicvomiting)。有時會出現步態不穩，而被認為是中毒。在身體檢查時，可以發現肝臟腫大，特別是在Argininosuccinicaciduria的病人。這些病人可能會完全恢復，也可能發展成神經學的問題，包括意識不同程度的改變、抽搐、局部神經學症狀比如半身不遂(hemiplegia)或者腦皮質性的眼盲。如果沒有治療，狀況會持續地變壞，意識昏迷，進而死亡，或者恢復後留下明顯的神經學上的缺陷。死亡原因通常是腦水腫，在每次發病期中間，有些病人是健康的。一些年紀較輕的病人會有嘔吐或者發育遲緩。而有些病人會自動地限制自己蛋白質的攝取量。
2.慢性神經學疾病
學習障礙，心智遲緩，步態不穩是常見的，大約有一半的Argininosuccinicaciduria的病人還會有易碎的頭髮(brittlehair,trichorrhexisnodosa)。
3.Arginase缺乏症
Arginase缺乏症通常會用攣縮性雙側癱瘓來表現，因些常常一開始被懷疑是腦性麻痹，然而這些神經學的異常會慢慢地變壞，慢慢出現抽搐、步態不穩及肌張力不足等症狀。
尿素循環障礙之代謝異常
尿素循環是哺乳動物移除氮的最終路徑，血氨主要是來自於glutamine以及glutamate，然後借著carbamoylphosphatesynthetase(CPS)反應轉化成carbamoylphosphate，這些酵素需要一個活性因子(N-acetylglutamate)，才能完全地作用。借著N-acetylglutamatesynthetase這個酵素的反應，而將acetyl-coenzymeA(acetyl-CoA)和glutamate結合。Carbamoylphosphate再借著ornithinetranscarbamoylase作用；其產物citrulline則進一步借著argininosuccinatesynthetase和asparate結合，產生argininosucinate；然後被argininosuccinatelyase水解成argininelyase水解成arginine和fumarate；再來arginine會自己被arginase分解，釋放出尿素，而再形成ornithine。在整個尿素循環，ornithine扮演一個攜帶者角色，它不會被形成也不會消失。
每一分子的尿素，包含了兩個原子的氮，一個來自氨，一個來自於asparate。血氨濃度，會由於尿素循環被阻斷而升高。升高的程度受幾個因素影響，包括牽涉到的酵素及其殘留的活性、蛋白質的攝取量、內生性蛋白質的分解速度(特別是因為感染、發燒或者其它代謝性的壓力)。要注意血氨如果在收集檢體時方法不正確，則容易會假性升高。
血中胺基酸的濃度，在酵素缺乏的代謝路徑近端的，會有升高的情形，而在其下游的則會降低。除此之外，血漿alanine以及glutamine則在所有尿素循環疾病中都會升高。Citrulline濃度亦可幫助診斷，但是在新生兒時期，並不是那么可靠。
在Ornithinetranscarbamoylase缺乏症（OTCD），Citrullinemia,Argininosuccinicaciduria,Arginase缺乏症的病人身上，會在carbamoylphosphate形成的遠端的阻斷。Carbamoylphosphate會堆積在粒線體或者細胞質中，然後進入pyrimidines的新合成路徑中。因此oroticacid和orotidine會過度分泌在尿液中。
血氨會增加tryptophan穿過血腦屏障(blood-brainbarrier)的運送，然後會導致於serotonin的產生與釋出，這可以解釋高血氨的一些症狀，而且在一些尿素循環疾患的病人，如果在飲食上對tryptophan有所限制的話，則可改善噁心的情形。氨會引發許多其它電氣生理學、血管及生化上的改變，但目前和疾病的相關性還不是很清楚。借著質子原子核磁共振，發現腦部有高濃度glutamate的堆積，因而會增加滲透壓，此為造成細胞腫脹與腦水腫的原因。
臨床診斷
生化檢查
一般常規的檢查對於高血氨的診斷是沒有太大的幫助。血漿中的肝功能數值（轉胺酵素）可能會升高，而且在合併肝腫大的狀況下容易被診斷為肝炎。診斷尿素循環障礙最重要的檢查是血氨的測定。正常血氨值應該在50mmole/L以下，而在高蛋白質飲食、運動或者溶血狀況下，都會有輕微的升高。一般而言，尿素循環障礙的病人在急性發病時，通常血氨值會高於150mmole/L。當病人狀況好的時候、或在代謝代償失調早期其血氨濃度可能會是正常。
健康的新生兒血氨值會有輕微的升高。假如他們生病了（敗血症、周產期窒息等），血氨濃度可能會達到180mmole/L。然而在有代謝疾病而且在新生兒時期即表現的病人身上，血氨值可能高於200mmole/L。在這樣的病人，進一步的評估（特別是血漿、胺基酸以及尿液有機酸濃度）是急迫的，以下是應該要作的檢查：
★血中酸鹼值與氣體分析
★血漿生化檢查：鈉、尿素、電解質、血糖、以及Creatinine。
★肝功能及凝血功能
★血漿胺基酸
★尿中有機酸以及oroticacid以血漿或乾燥血片acyl-carnitine分析
★血漿中的free和totalcarnitine
在所有尿素循環障礙疾患，會有glutamine和alanine的堆積，而在Citrullinemia、Argininosuccinicaciduria和Arginase缺乏症的病人身上，胺基酸的如citrulline和argininosuccinicacid的濃度改變是極具診斷價值的。若Oroticaciduria合併血漿citrulline濃度的下降，則要考慮OTC缺乏症。進一步的確切診斷，要靠採集合適的組織，來作酵素活性的測定。
腦部影像分析
在急性腦病變的病人，早期腦部影像學的分析，結果可能是正常的，或者有局部區域的訊號的改變。病情嚴重之後，則可看到散發性的腦水腫。局部區域訊號的改變可能要跟單純性?疹腦炎區分，詳細的過去病史，比如有之前幾次的腦病變，即使是症狀輕微，都可以提供一些重要的線索。而在一些從嚴重的高血氨發作後恢復的病人，則通常會有局部的腦萎縮，特別是在急性期影像訊息有改變之處。
鑑別診斷
在新生兒時期，最常見的鑑別診斷是有機酸血症，特別是Propionicacidemia和Methylmalonicacidemia。這類病人會有明顯的高血氨、代謝性酸中毒及酮血症（ketosis）。暫時性新生兒高血氨的病嬰通常是早產兒，而且很早就有症狀。而所有診斷為Reye’ssyndrome雷氏症候群的病人，都應該更詳細地評估，考慮遺傳代謝疾病，包括尿素循環障礙及脂肪酸氧化異常的可能性。
臨床治療
治療原則
治療的目標是要修正生化上的失調以及確保營養上的需求。主要的工作是降低蛋白質的攝取量，利用氮排出的替代路徑(alternativepathway)，以及補充缺乏的營養素。所有尿素循環障礙疾患的病人都有急性代償失調（acutedecompensation）的風險，可以被各種不同的代謝性壓力所引發，例如飢餓、大量蛋白質的攝入、感染、手術麻醉等等。為了這個原因，所有病人應該要接受詳細的指導說明，去應付代謝性壓力。
所有的治療都必須規律地偵測血氨以及胺基酸的值，特別是要注意glutamine與必須胺基酸的濃度，其目標是要維持血氨濃度在80mmol/L以下，以及glutamine濃度在800mmol/L以下。然而在施行上，glutamine的濃度為1000mmol/L，並維持必需胺基酸濃度在正常範圍內是比較實際的。所有的飲食必需營養完整而且符合正常生長發育的需求。
我們可使用三階段步驟：如果當病人精神活力不好時，蛋白質的攝取要下降，而要給予較多的碳水化合物；如果症狀持續，蛋白質的攝取就必須停止，並給予高能量飲食；然而如果他們不能承受口服進食，開始嘔吐或者進行到腦病變，就必須毫無延遲地前往醫院作評估並接受靜脈營養及給藥。這類的病人在接受任何麻醉或手術步驟之前，都應該要進食高碳水化合物的食物或接受靜脈營養。
維持性治療：
1.低蛋白飲食：
大部份的病人需要低蛋白飲食，而其正確的量主要是根據病人的年紀以及疾病的嚴重程度。雖然使用低蛋白質飲食，但是在六個月以前，由於是快速生長的時期，病人可能需1.5g/kg/day或者更多的蛋白質；而接下來在學齡前時期，蛋白質攝取通常降低到1.2~1.5g/kg/day；在學齡兒童，則可以降到1g/kg/day。青春期後，蛋白質的量則可以小於0.5g/kg/day。然而必須強調的是，每個病人的需求是相當不同的。
2.必需胺基酸：
狀況最嚴重的病人，要單獨借著食物蛋白質的限制，來達到好的代謝控制及令人滿意的營養狀態是不太可能的。因此，在這樣的病人，食物蛋白質可用必須胺基酸混合物來替代，最多可用到0.7g/kg/day。藉此必須胺基酸的攝取將能夠符合需求，而且氮能被再利用以合成不必須胺基酸，降低wastenitrogen的負擔。
3.氮排出的替代路徑：
尿素循環障礙疾病之治療近年來一個主要的進步，就是發展出可以和胺基酸結合併排出的化合物。給予這類物質的效果就是氮會被排出，因此尿素循環的負擔則會降低。第一個被介紹的是sodiumbenzoate，benzoate會和glycine結合形成hippurate而從尿液中快速排泄掉。每給1mole的benzoate，就會移除1mole的氮。Sodiumbenzoate通常給的劑量是250mg/kg/day，但是在緊急狀況時，可以增加到500mg/kg/day。主要的副作用是噁心、嘔吐及焦躁不安。在新生兒身上，benzoate和glycine的結合可能不完全，會增加中毒的危險性。
第二種藥物是phenylacetate，但目前已經被phenylbutyrate所取代，因為前者有特殊的臭味。在肝臟中，phenylbutyrate會被氧化成phenylacetate，然後會和glutamine結合，最後產物phenylacetylglutamine會快速經由尿液排出，每給1mole的phenylbutyrate，就會有2mole的氮會被排出。Phenylbutyrate通常以sodiumsalt形式給予劑量是250mg/kg/day，最高可以給到650mg/kg/day。在最近副作用的研究中，發現在女性身上，會有很高機率出現月經干擾現象。其它副作用包括厭食。病人常常不喜歡服藥，藥物有時須加以調味或使用鼻胃管餵食。
4.Arginine和citrulline：
Arginine在正常時為一非必須胺基酸，因為它可在尿素循環中形成。因此所有尿素循環缺陷疾病的病人（除了Arginase缺乏症的病人之外）都可能需要提供arginine來補充其無法合成的部份，其目標應該維持血漿arginine濃度介於50mmol/L到200mmol/L之間。對於大部份OTC和CPS缺乏症的病人，100~150mg/kg/day的arginine是足夠的。然而在一些嚴重的OTC和CPS缺乏症的病人，citrulline可用來取代arginine（最高劑量170mg/kg/d），因為citrulline可額外再多利用一個氮分子。而對於Citrullinemia和Argininosuccinicaciduria的病人則需要較高劑量的arginine來加以補充(最高劑量700mg/kg/day)，因為Citrulline及Argininosuccinicacid會大量由尿液排出。
5.其它的考量：
Citrate長久以來已被使用提供當作Krebs-cycle的中間產物。它已被知道可以降低飯後的血氨而運用在Argininosucinicaciduria的治療上。飲食和藥物之間的平衡是重要的。蛋白質攝取的量會受到食慾和生長速度的影響。有些病人對於蛋白質會產生厭惡感，所以連建議的攝取量都難以達成。因此可能需要較小劑量的phenylbutyrate；而其它比較能攝取蛋白質的病人，則必須借著增加phenylbutyrate的劑量來達成平衡。而一些病人因為無法服用足夠的phenylbutyrate，因此他們的蛋白質攝取量必須較嚴格控制些。總而言之，對於每一個病人必須找出蛋白質的攝取以及藥物劑量調整的平衡點，以達到好的代謝控制（metaboliccontrol）。
急性期治療：
所給的輸液必須根據病人的年齡和情況來處理。如果有任何考慮到腦水腫的可能性時，輸液應該被限制。
1.停止蛋白質攝取
2.給高能量飲食
(1)口服：10-20%可溶性的glucosepolymer及無蛋白質的配方
(2)靜脈注射：由周邊注射10%glucose或由中央靜脈注射10-25%glucose。
3.給phenylbutyrate
到600mg/kg/day(當患者可以接受口服藥時)
4.靜脈注射的sodium benzoate
第一個小時注射250mg/kg，接下去的24小時注射250mg/kg，藥物需適度的稀釋，並注意體內鈉的濃度。sodiumbenzoate在國內沒有注射劑，所以需要請藥局將sodiumbenzoate純化學劑中和pH並過濾消毒後才可以使用。
5.給arginine
(1)在OTC和CPS缺乏症的病人，或鑑別診斷還不確定時，可用150mg/kg注射一小時，再以同樣劑量在接下來的24小時內注射。(2)Citrulline和Argininosucinicaciduria的病人，可提高劑量至700mg/kg/day。
6.處理其它的狀況
（如敗血症等）
7.偵測顱內壓
並用一般步驟來降低升高的壓力，並維持灌流的壓力。
8.透析
急性期的血氨移除
假如高血氨無法控制或者藥品無法立刻得到，應該毫不遲疑地開始進行hemofiltration（或hemodialysis/hemodiafiltration），各種方法如下：
1.換血
(Exchangetransfusion)
一般而言，換血無法清除所有的毒素。曾有報告指出以大量新鮮全血換血可以有效移除有機酸血症的有毒物質，但是由於其效果短暫，不適應於尿素循環障礙疾病。
2.腹膜透析
（Peritonealdialysis）
新生兒罹患有機酸血症時，可考慮使用腹膜透析以每小時為一周期（15分鐘進，滯留30分鐘，15分鐘出）持續透析24到36小時。但在尿素循環障礙疾病不建議使用，因為腹膜透析對血氨的廓清率僅有6-12mL/min/m2，因此須連續使用2-5天才可把毒素移除。
3.持續血液過濾
（continuoushemofiltration）
此法主要是利用一個血液過濾器（hemofilter）來過濾小分子溶劑和水分子。至於置換出的體液，則可以電解質液及靜脈營養液來置換。ContinuousVeno-venoushemofiltration(CVVH）適合嬰幼兒使用，主要是因為此法執行簡單，可以套用在血流動力不穩的病嬰，但須使用適合嬰幼兒專用的doublelumen及過濾機。若使用Continuoushemodiafiltration（CVVHD），更可利用透析液的幫助移除更多的毒素分子，因此為最適合作為快速移除毒素分子的方法。若血流動力穩定的病嬰也可考慮使用Continuousarterial-venoushemofiltration（CAVH）或CAVHD。
持續血液過濾的成功取決於過濾速率（ultrafiltrationrate）。血液經過過濾器的流速越快，則移除毒素分子的效果越好。血流速度最好可以達到150cc/min/m2（新生兒為30-35cc/min），並使用6.5號（6.5Fr）doublelumen或使用兩條5號（5Fr）singlelumen經由股溝靜脈置入。至於臍動脈導管或臍靜脈導管則因管徑太小且長度過長，不適合作為透析過濾使用。若合併使用透析液，則透析速率最好能大於3倍的血流速率，如此才可達到最好的廓清率。使用持續血液過濾對NH3的廓清率約為8-21mL/min/m2，若合併使用透析液則可提高其廓清率。若持續18-48小時並配合TPN的治療以阻斷蛋白質繼續崩解，則不會有血氨回升的情形發生。
4.血液透析
（Hemodialysis）血液透析是移除小分子最有效的方法，若病患體重適合且有血液透析的設備，則應優先考慮進行血液透析。血液透析對血氨廓清率可達80-100mL/min/m2，使用3-4小時即可把75%的毒素移除，但是血液透析不適合套用在新生病嬰及血流動力不穩的病童，所以對這些不適合血液透析的病患，則應優先使用持續血液過濾透析（CVVHDorCVVH）以快速移除毒素。
疾病防禦
尿素循環障礙疾病患者的預後和年齡以及診斷時的病況有關。對於那些在新生兒時期就以高血氨來表現的病人，其預後是較差的。即使用最積極的方式治療，大部份的存活者會有一些明顯的併發症，並有很高的危險性還會發生代償失調（decompensation），因此值得詳細考慮肝臟移植，以提供一個較好的長期預後。對於那些較晚發病的病人，在診斷時神經學的症狀和預後有關，比如有廣泛腦水種的病人幾乎都會死亡或者有嚴重的殘障。大部份的病人在診斷時就可以看到過去的發病所造成的神經學傷害。
世界罕見病名錄
| 罕見病，為患病人數占總人口的0.65％~1％的疾病，許多罕見病的病因在醫學上並不十分明確，所以罕見病的治療是醫學上的一大難題，本任務盤點一下一些罕見病。 |
