概述
陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)是一種後天獲得性造血幹細胞基因突變導致紅細胞膜病變而引起的慢性溶血性疾病，臨床上以間歇發作的血管內溶血、血紅蛋白尿，睡眠後溶血加重為特點。男女均可發病，男性較多，多見於青壯年，小兒時期極少見。
病因
(一)發病原因
目前認為，PNH的病因在於後天獲得性造血幹細胞基因突變，PNH病人外周血中，正常和異常紅細胞，粒細胞，單核細胞和血小板同時存在，提示異常細胞起源於骨髓中的一個克隆，早有研究發現，有G6PD變異的女性雜合子病人可見到異常的PNH紅細胞均具有一個同工酶，該酶基因位於X染色體上，因而推測，這些異常細胞起源於具有上述同工酶的單一祖細胞，這一發現及近年來的大量研究均有力支持異常細胞群起源於單一祖細胞的觀點，導致造血幹細胞發生基因突變的確切原因尚不清楚，臨床上PNH與再生障礙性貧血可相互轉化或同時存在，因而推測可能的發病機制是：某種致突變源使造血幹細胞發生突變，加上病毒，某些藥物等因素導致免疫功能失調，使正常的造血幹細胞受損而減少，突變的造血幹細胞有機會增殖而發病，這一學說尚需研究證實，
(二)發病機制
1.病理生理PNH的病理生理主要與細胞膜表面缺乏一組糖肌醇磷脂(GPI)連線蛋白有關;而GPI連線蛋白的缺乏又繼發於GPI錨合成缺陷，
(1)GPI錨合成缺陷：幾乎所有PNH病人都有pig/α基因(定位於Xp22)異常，該基因缺陷可引起N-乙醯葡萄糖胺不能加到磷脂醯肌醇上，因而最終不能形成完整的GPI錨，
(2)GPI連線蛋白缺陷：目前發現，PNH病人異常細胞上至少有15種蛋白質發生不同程度的缺乏，此與異常細胞的功能有著密切關係，此類蛋白質可分為補體防禦蛋白，免疫分子，酶類，受體類及功能未知的粒細胞蛋白質類等，
2.發病機制目前認為，PNH病人的紅細胞對補體的溶血作用敏感性增強的主要原因是細胞膜缺乏CD55和CD59兩種膜蛋白，從而導致對膜表面補體活化的調控作用減弱，CD55又稱衰變加速因子(decayacceleratingfactor，DAF)，能增加轉化酶複合物解離或衰變的速度，異常PNH細胞膜上CD55的缺乏使轉化酶活性增高，因此導致更多的C3沉積於膜上，CD59又稱反應性溶血膜抑制物(membraneinhibitorofreactivelysis，MIRL)，能抑制補體活化過程中C8和C9之間的相互作用，PNH紅細胞上的CD59缺乏可導致紅細胞對補體溶血作用的敏感性增強;但PNH異常血小板上的CD59缺乏並不導致血小板破壞，而主要在PNH並發靜脈血栓形成中起作用，因為PNH血小板上多聚C9複合物的形成調節障礙，所以有更多的C9複合物插入膜中，產生更多的血栓素，而PNH的異常血小板又對血栓素的反應特別敏感，所以PNH病人易於並發血栓形成，PNH病人粒細胞上Fcγ受體Ⅲα(CDl6a)缺乏可以使病人易於感染，特別是血源性感染，乙醯膽鹼酯酶活性降低是本病特徵之一，PNH紅細胞乙醯膽鹼酯酶活性降低程度與病情輕重相平行，目前認為，該酶活性降低可能繼發於紅細胞膜脂質異常，與溶血的發生無關，PNH細胞其他蛋白質，如CD58，CD14，CDw52，乙醯膽鹼酯酶，白細胞鹼性磷酸酶，尿激酶受體，葉酸受體等丟失的意義不明，3.PNH紅細胞分為3種根據紅細胞對補體溶血的敏感性的不同，可將PNH紅細胞分為3種：
(1)極敏感紅細胞：它對補體溶血的敏感性為正常紅細胞的25～30倍，
(2)中度敏感紅細胞：它對補體的敏感性較正常紅細胞高3～5倍，
(3)正常紅細胞，臨床上，約78%PNK病人同時存在(1)和(3)兩種細胞，約9%同時存在(1)和(2)兩種細胞，其餘病人同時存在(2)及(3)兩種細胞，極少數病人只有(2)細胞，臨床表現的嚴重程度與(1)細胞群所占比例的多少有關，一般情況下，當(1)細胞占20%～50%時即可發生血紅蛋白尿，但(2)細胞所占比例雖然高，其臨床表現則大多較輕，可不出現血紅蛋白尿，此外，一些病人的敏感紅細胞所占比例可以隨病情發展而改變;有的病人經數月或數年後，敏感紅細胞所占比例減少，病情也隨之減輕或緩解，
4.誘發溶血因素本病在睡眠時病情加重，其原因未明，目前認為可能因睡眠時血流緩慢，組織和器官內酸度升高，使血液趨於酸性而致溶血，此外，感染，特別是病毒性感染，藥物(如阿司匹林，氯丙嗪，氯化銨，呋喃坦啶，鐵劑等)，輸血，手術，勞累，精神創傷等均可誘發溶血。
症狀
小兒陣發性睡眠性血紅蛋白尿症的症狀:
血紅蛋白尿尿色醬紅或呈醬油色腹痛寒戰黃疸貧血缺鐵性貧血頭痛
起病緩慢，首發症狀為輕重不等的貧血，多數病人有血紅蛋白尿，其尿呈醬油色或棕色，但有25%病人在病程中始終無血紅蛋白尿，血紅蛋白尿多在夜間睡眠後發生，清晨睡醒時較重，下午較輕，白天睡眠也可致發作，發作時常伴有寒戰，發熱，頭痛，腹痛，腰痛等症狀，血紅蛋白尿的發作情況差別很大，有的僅偶然發作，有的發作頻繁，並常伴有黃疸，發作的誘因以感染為多見，藥物，輸血反應，疲勞和手術等均可誘發，溶血的量與許多因素有關：
1.異常克隆的大小血液循環中補體敏感紅細胞的所占比率差異很大，1%～90%，這些細胞都有發生溶血的危險。
2.紅細胞的異常程度差異也很大，這與細胞膜表面補體防禦蛋白的含量差異較大有關。
3.補體活化的程度感染，輸血反應等均可引起補體活化，特徵性的睡眠性溶血可能是由於內毒素經腸道吸收而致補體活化有關，長期血紅蛋白尿可引起腎內含鐵血黃素沉著，而致含鐵血黃素尿，長期的血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿又可使體內鐵丟失，而致缺鐵性貧血，有些病人由於血小板的減少及其功能異常，而有出血傾向，如齒齦出血，鼻出血和皮膚出血等，血紅蛋白尿頻繁發作者，由於長期紅細胞破壞過多或輸血過多可致輕度黃疸或皮膚色素沉著，肝脾常輕度腫大，有些病人在病程中可出現再生障礙性貧血的臨床表現，少數病人可轉變為急性白血病或骨髓纖維化。
治療
常規治療主要是控制溶血發作，如右鏇糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質激素等免疫抑制劑，以及雄激素刺激血細胞生成。長期血紅蛋白尿可導致缺鐵。鐵劑可使活性氧產生，PNH細胞對氧化損傷很敏感，易誘發血紅蛋白尿。肯定缺鐵後應從小劑量開始治療，為常規劑量的1/3～1/10，仍有反應者應停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細胞生成，間接減少補體敏感的紅細胞。近來，PNH治療主要有以下進展：
Eulizumab
Eculizumab人源型抗補體C5單克隆抗體，補體C5是補體級聯反應中最後一個酶促反應底物，C5在C5轉化酶作用下裂解為C5a和C5b,C5b參與膜攻擊複合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補體蛋白C5結合，通過抑制補體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎症因子C5a的釋放及膜攻擊複合物C5b-9的組成。臨床研究
表明，該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和C5b-9的形成，並保護哺乳動物細胞不受C5b-9介導的損傷，完全阻斷補體介導的血細胞破壞。
Eulizumab可以降低PNH患者血壓，從而改善患者肺動脈高壓的情況。有文獻報導，大部分PNH患者血NT-proBNP水平較高，它是肺血管阻力增加、右心室舒張功能不全的標誌，最終會導致PH的發生。用Eulizumab治療後，溶血、NO清除、血管張力、呼吸困難等症狀在2周內會得到明顯改善，同時高NT-proBNP水平也有所下降。可以認為PH的改善是由於溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的結果。在Eulizumab治療1-4周過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變為-10mmHg。已經發現患者NT-proBNP高水平、呼吸困難與肺動靜脈壓力升高高度相關。
Eulizumab還能夠使患者呼吸困難的症狀得到改善。呼吸困難是肺壓力增高的重要表現。AnitaHill等觀察了Eulizumab對呼吸困難治療的療效，與安慰劑組相比實驗組患者呼吸困難明顯改善(P<0.001),大概2周左右出現療效，持續到實驗結束。值得注意的是患者呼吸困難的改善與血漿游離血紅蛋白的水平無關。血紅蛋白總水平在Eulizumab26周的治療過程中並沒有發生改變。
Eulizumab能夠減少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常見的症狀，肺栓塞及肺微血栓形成也可以導致肺動脈高壓。為了確定Eulizumab對血栓形成的影響，PeterHillmen等對195例患者進行了對照試驗，接受Eulizumab治療的患者血栓發生率從7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受Eulizumab治療的對照組血栓發生率從2.34%升至4.38%;接受抗凝治療的血栓發生率為10.61%，同樣的病人再接受Eulizumab治療血栓的發生率降至0.62%(P<0.01)。說明抗凝治療不足以預防血栓的形成，而Eulizumab可顯著減少PNH病人血栓的發生率。
Eulizumab減少補體介導的溶血作用，使紅細胞的破壞減少，溶血依賴的輸血就會相應減少，從而提高患者的生活質量。
聯合化療
對於難治、復發的PNH患者還可以進行聯合化療。有文獻報導，予8例難治及復發的PNH患者化療方法，其中3例套用DA方案：柔紅黴素40mg靜滴，第1、2天，20mg靜滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯鹼2-3mg/d靜滴，共5天;阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。同時給予基礎及支持治療。結果發現8例例患者化療均有效。治療後所有患者腎上腺糖皮質激素的用量較化療前減少66%-100%，中位數75%;化療前用量為(62.9±19.1)mg/d，化療後(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已經脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血，1例中度貧血，血紅蛋白濃度為(52.8±13.6)g/L，化療後2例進步，6例明顯進步，血紅蛋白濃度為(85.5±17.1)g/L(P<0.01)。8例患者中除1例從未輸過血外，6例患者化療後完全脫離輸血;另1例輸血間期延長。提示DA或HA方案化療能夠有效地減少PNH克隆負荷，控制溶血，改善血常規，而且大大減少了激素的用量，無嚴重、致命的不良反應。
異基因造血幹細胞移植
這是目前唯一能夠治癒PNH的方法。BMT治療一般僅限於那些難治性、耐腎上腺皮質激素或有激素禁忌症的PNH患者。移植前要進行化療，只有在預處理中儘可能地清除PNH克隆，才能夠防止PNH復發。對於大多數患者目前還是以藥物治療為主。
抗凝治療
靜脈血栓是PNH最重要的併發症，主要在腔靜脈和顱靜脈，約50%的歐美PNH患者發生過靜脈血栓，且約1/3由於血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血，PNH患者也以PNH/AA綜合徵表現多，溶血和血栓的表現要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補體激活。
由於一次靜脈血栓發生就可以對PNH患者的預後產生極大影響，已有建議在PNH患者中常規抗凝治療。回顧性研究分析表明，華法令能顯著降低血栓的形成，建議中性粒細胞中PNH克隆超過50%，血小板大於10萬/dL，無其他華法令禁忌症者考慮使用。關於抗血小板藥物，如阿司匹林的套用尚無研究報導。
總之，流式細胞技術在PNH的診斷中發揮著重要作用，只採用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟，但對於那些只有粒系表達障礙的患者此種檢驗方法就存在局限性。FLAER為基礎的多參數分析彌補了這一不足，但目前還沒有統一診斷標準。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應，常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。套用Eulizumab的病人會出現腦膜炎球菌感染，因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外，在臨床套用過程中尚存在限制因素包括：①藥物相關因素：Eculizumab可顯著減少血管內溶血，但並不能治癒PNH，患者一旦套用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發消失(極少發生)，若中斷治療，患者隨即出現溶血性PNH臨床症狀及其併發症;輸注次數頻繁，輸注計畫嚴格，長期套用不良反應不可預知和價格昂貴等。至於其對PH的影響，由於病例數有限，Eulizumab是否真的能夠逆轉PH還需要大量的臨床數據來證實。
