固體分散體技術

固體分散體技術

固體分散體技術,即固體分散體製備技術,是指將藥物製成固體分散體(系指難溶性藥物以分子、膠態、微晶等狀態均勻分散在某一固態載體物質中所形成的分散體系)所採用的製劑技術。

概念

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固體分散體(Solid Dispersion,SD)是由藥物與載體混合製成的高度分散的固體分散體系。自從1961年Sekiguchi和Obi首次採用熔融法將難溶性藥物與水溶性材料製成固體分散體,提高了難溶性藥物的溶出速度以來,固體分散技術的研究套用領域不斷拓展。近年來,又有國內外學者用水不溶性聚合物腸溶性聚合物脂質材料等為載體製備緩釋固體分散體,從而使固體分散體的研究套用進入了新的發展階段,為緩釋製劑的製備開闢了一條新途徑。

作用及特點

增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率
難溶性藥物製成固體分散體後,藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態分散在載體中,比表面積增加,溶出速度加快。如:以PEG 20000為載體製備的阿司匹林-PEG 20000(1:9)固體分散體,其藥物溶出速度顯著高於原料藥及物理混合物尼莫地平聚乙二醇類經加熱熔融形成簡單低共熔物,實驗表明,尼莫地平-PEG固體分散體可提高尼莫地平的體外溶出度。

延緩釋藥速度

近年來,固體分散體技術又被套用於緩釋製劑的產品開發中,通過選用適宜的載體材料(不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質材料等)和適宜的藥物與載體材料、孔道劑的配比,來獲得釋藥速度理想的緩釋固體分散物。如:以腸溶性材料為載體、用溶劑法製備的硝苯吡啶固體分散體就具有較好的緩釋作用。又如:以水不溶性聚合物EC為載體,用溶劑法製備的酮洛芬級釋固體分散體,其體外釋放行為均符合Higuchi方程

提高難溶性藥物的生物利用度
難溶性藥物因不易被機體吸收,在臨床套用上受到了一定限制。採用固體分散體技術,可使之達到高度分散均相狀態,從而保證所製成的製劑的吸收與利用。實驗表明,以 PEG 4000-葡萄糖(1:1)為聯合載體與異丁基哌嗪力復黴素(2:1)製成的固體分散體,其體外溶出效率好,生物利用度高。以PEG 6000為載體、用熔融法製備的無環鳥苷固體分散體,也同樣具有較好的生物利用度。

提高藥物的穩定性

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不穩定藥物製成固體分散體,其穩定性增加,製劑的質量易於控制,並可降低成本。孫淑英等用熔融法或溶劑法將硝苯地平(NEP)與PEG固體先製成固體分散物,再與親水性高分子材料HPMC等製成緩釋片劑。釋放度與穩定性實驗表明,該緩釋片不僅能達到緩釋目的,而且具有良好的穩定性。

固體分散體的製備固體分散體是一種中間劑型,可根據需要進一步製成膠囊劑、片劑等適宜劑型。

製作方法

固體分散體的常用製備方法有熔融法、溶劑法、熔融-溶劑法。

1)熔融法

將藥物與載體混勻,加熱至熔融,然後使熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻固化。本法簡易、成本低,適用於對熱穩定的藥物。如:用熔融法製備的阿司匹林-PEG固體分散物,溶出度測定表明,其體外溶出迅速。此外,用熔融法製備的以乳糖為載體的萘普生固體分散體,其溶解速率顯著高於原藥粉。

2)溶劑法

又稱共沉澱法或共蒸發法,將藥物與載體共同溶於有機溶劑中,蒸去溶劑後得到藥物固體分散物。本法適用於對熱不穩定或易揮發的藥物,如用溶劑法製備鹽酸維拉帕米固體分散體。但這種方法所用有機溶劑成本高,且有時難於除盡,易引起藥物的重結晶而降低主藥的分散度。

3)溶劑—熔融法

先將藥物用少量(5%~10%)有機溶劑溶解;再與熔融的載體混合均勻,蒸去溶劑並冷卻固化。本法適用於熱穩定性差的藥物,也適用於液體藥物(魚肝油維生素A,D,E等),但僅限於小劑量藥物,一般劑量在50mg以下。用此法製備的安體舒通-PEG的固體分散體片具有較高的溶出速度。

載體具備的條件

固體分散體的載體應具備下列條件:無毒,無致癌性,無生理活性,不影響主藥的化學穩定性,能夠使藥物呈最佳分散狀態,成本低廉。目前,在緩釋固體分散體中主要採用水溶性、水不溶性、腸溶性載體。水溶性載體如 PEG;水不溶性載體如EC,Eudragitl;一些腸溶性材料及脂質材料也常用於製備藥物的緩釋固體分散體。

套用

現根據所用載體材料,對固體分散體的套用情況作一簡要概述。

乙基纖維素(EC)緩釋固體分散物
EC不溶於水,但能溶於有機溶劑中,它是一種有較大的粘性,載藥量高,穩定性好,不易老化的理想載體材料,廣泛地套用於製備緩釋固體分散物。以EC為載體可製備消炎鎮痛藥酮洛芬緩釋固體分散體,DSC實驗結果表明藥物體外釋藥行為符合Higuchi方程,緩釋效果與EC用量和固體分散體的粒徑有主要關係,隨著EC粘度的增加,藥物釋放速度降低。研究證明EC是較好的緩釋固體分散體材料。

聚丙烯酸樹脂(Eduragitl)緩釋固體分散物
Eduragitl有多種類型,它們在胃液中溶脹,在腸液中不溶,對人體無害,也被廣泛用作載體製備緩釋固體分散體,如以Eduragitl-100和EC 45厘泊為載體、用溶劑法製備的鹽酸維拉帕米緩釋固體分散物。在人工胃液pH值為1~2)和人工腸液(pH值為5~7)中對該固體分散體緩釋模型進行的研究表明,在12h內藥物能均勻緩釋,且低濃度殘餘溶劑不影響藥物從固體分散體中釋放。同時,該藥物的固體分散體體外釋放度甚至不受貯存環境中溫度、濕度升高的影響。

腸溶材料緩釋固體分散體

這類固體分散體具有較好的化學物理穩定性。其緩釋作用主要靠給藥後的延遲吸收來實現,而藥物吸收延遲決定於製劑通過胃腸道的轉運時間。Haseguwa通過將硝苯吡啶和腸包衣劑HP-55或Eduragitl溶於乙醇二氯甲烷的混合溶劑中製得含硝苯吡啶7%的腸包衣固體分散體的顆粒劑。該顆粒劑在胃內不溶解,因而延緩了吸收,能維持有效血藥濃度達8h以上,是一種具有較高生物利用度的緩釋劑型。又如:以Ⅱ號丙烯酸樹脂和PEG-6000為混合載體、用溶劑法製備的鹽酸尼卡地平腸溶緩釋固體分散體,其差熱分析和X射線粉末衍射證實藥物以分子狀態分散於載體中,該腸溶緩釋固體分散體性質穩定,可顯著提高藥物在人工腸液中的溶出速度。

聚乙二醇類(PEG)緩釋固體分散物

這類固體分散體為常用的水溶性載體,熔點好,毒性小,亦能溶於多種有機溶劑,使藥物以分子狀態分散,且在溶劑蒸發過程中粘度增大,可阻止藥物聚集。目前已有將PEG與其它載體配合套用於緩釋製劑的研究。如上述的鹽酸尼卡地平腸溶緩釋固體分散體就是以腸溶材料與PEG-6000為混合載體製備的。

脂質緩釋固體分散體及其它

膽固醇棕櫚酸甘油脂等為載體、用熔融法製備的脂質固體分散物,可以延緩藥物的釋放,它常與去氧膽酸鈉等表面活性劑及乳糖、PVP等水溶性物質合用,以提高藥物的釋放速度。
此外,Florence等用聚-DL-天冬氨酸及聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)兩種聚合物為載體,利用溶劑-熔融法製備了三氟拉嗪固體分散物。溶出實驗結果表明,這種固體分散物也具有較好的緩釋作用。

展望

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固體分散體有顯著增加難溶性藥物的溶出度,提高其生物利用度並延遲吸收,減小服藥劑量等特點,為了使固體分散體更好地套用於緩釋製劑的開發,今後對固體分散體的研究將主要圍繞:如何選用新型載體和混合載體,解決載體用量大的問題;尋找固體分散體的新的製備方法,解決固體分散體易老化等問題;探索如何製備定向性、靶向性的緩、控釋固體分散體製劑,以增加固體分散體套用途徑等。
隨著技術的不斷發展和製備工藝日益成熟完善,固體分散物在工業化藥品生產中將具有更加廣闊的套用前景。

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