應聘天資穎異,十六歲補博士弟子員,萬曆七年(1579)中舉人,萬曆十一年(1583)中進士。同年初任浙江湖州府烏程縣令,萬曆十六年任兵部車駕司主事(掌管車馬官員)、繼任兵部職方司主事(職掌疆域圖籍官員)、平司署員外郎、本部署武庫司郎中、本部署職方司郎中,實授本司郎中,後任光祿寺少卿(主管宮廷膳食酒饈官員)、太僕寺正卿(專司皇家車駕、馬政官員)等職。任上勤慎奉公,剔除弊政,愛民惜才,頗著政聲。因得朝廷賞識,升任寧夏巡撫,後任兵部左侍郎(兵部副長官)兼右僉都御史、總制三邊(寧夏、甘肅、陝西)軍務等。駐節邊疆多年,因抗擊外族入侵有功,帝特詔轉兵部左侍郎,襄贊樞政。世人對其有“柱鎖玉門,增雄百萬”之讚譽。
萬曆四十八年(1620),楊應聘因積勞成疾,歿於任所。明神宗朱翊鈞聞訊悲悼,追贈其為兵部尚書,並親擬祭文,頌其功德。翌年,其靈柩運回懷遠安葬,明熹宗朱由校特遣直隸鳳陽知府諭祭,在墓前立碑。現荊塗風景區下洪村尚有楊應聘墓,邑人稱“楊都堂墳”。
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